李繼萍 乜慶榮 韓雪峰

[摘要] 目的 研究慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）合并靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）繼發(fā)性危險因素的臨床特點。方法 方便選取該院2014年2月—2018年2月收治的34例慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并靜脈血栓栓塞癥患者（血栓組）和同期34例無血栓栓塞癥的慢阻肺急性加重期患者（非血栓組）的臨床資料進行回顧性分析，比較兩組的臨床特點、實驗室檢查等， 并將混雜因素進行多變量 Logistic回歸分析。結(jié)果 兩組性別構(gòu)成（χ2=0.731，P=0.673）、年齡（t=1.162，P=0.249）和病程（t=0.809，P=0.422）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。血栓組患者臥床時間>5 d 64.7% vs 23.5%（P=0.001）、腿脹47.1% vs 11.8%（P=0.001）、雙下肢不等粗35.3% vs 5.9%（P=0.003）比例明顯高于非血栓組。實驗室檢查D-二聚體[（2 533.37±1 565.60）ng/mL vs （503.24±311.83）ng/mL（P<0.001）]、同型半胱氨酸[（15.93±4.66）μmol/L vs （7.48±3.01）μmol/L（P<0.001）]均高于非血栓組。多變量Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血漿同型半胱氨酸（OR=1.501，95%CI 1.025～2.198，P=0.037）和D-二聚體（OR=1.005，95%CI 1.002～1.008，P=0.003）對AECOPD合并VTE有早期預(yù)測價值。 ?結(jié)論 血栓組臨床特點以臥床時間>5 d、腿脹、雙下肢不等粗為主，血漿D-二聚體、同型半胱氨酸增高是合并靜脈血栓栓塞癥的影響因素，可供臨床重視。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺病急性加重期;靜脈血栓栓塞癥;D-二聚體;同型半胱氨酸

[中圖分類號] R59 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2019）10（c）-0032-04

[Abstract] Objective To study the clinical features of secondary risk factors for acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） with venous thromboembolism （VTE）. Methods 34 patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease with venous thromboembolism （thrombotic group） and 34 patients with chronic obstructive pulmonary obstructive disease without thromboembolism were convenient selected and enrolled in the hospital from February 2014 to February 2018. The clinical data of patients （non-thrombosis group） were retrospectively analyzed， and the clinical characteristics， laboratory tests， etc. of the two groups were compared， and the confounding factors were analyzed by multivariate logistic regression analysis. Results There were no statistically significant differences in gender composition （χ2=0.731， P=0.673）， age （t=1.162， P=0.249） and duration （t=0.809， P=0.422）（P>0.05）. Patients in the thrombosis group were bedridden for >5 d（64.7% vs 23.5%）（P=0.001）， leg swelling 47.1% vs 11.8%（P=0.001）， and the lower limbs were not equal （35.3% vs 5.9%， P=0.003）. The ratio is significantly higher than the non-thrombus group. Laboratory tests for D-dimer [（2 533.37±1 565.60）ng/mL vs （503.24±311.83）ng/mL（P<0.001）]， homocysteine [（15.93±4.66）μmol/L vs （7.48±3.01）μmol/L（P<0.001）] were higher than the non-thrombus group. Multivariate logistic regression analysis showed that plasma homocysteine （OR=1.501， 95% CI 1.025-2.198， P=0.037） and D-dimer （OR=1.005， 95% CI 1.002-1.008， P=0.003）， early predictive value for AECOPD combined with VTE. Conclusion The clinical features of the thrombus group are mainly bed rest time >5 d， leg swelling and lower limbs， the increase of plasma D-dimer and homocysteine is the influencing factor of venous thromboembolism.?

[Key words] Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Venous thromboembolism; D-dimer; Homocysteine

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）和深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是同一疾病的不同階段、不同部位的臨床表現(xiàn)形式，二者統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembosism，VTE）。VTE發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)不典型，目前已經(jīng)成為一項重要的醫(yī)療保健問題。有資料顯示，VTE發(fā)生率及致死、致殘率均較高，其死因主要為突發(fā)致命性PTE，其死亡率僅次于冠心病及腫瘤，位居人口死因構(gòu)成第3位。隨著多種檢查技術(shù)手段應(yīng)用，新型抗凝藥物的應(yīng)用及醫(yī)務(wù)人員對靜脈血栓栓塞癥危害認(rèn)識，近年來我們對VTE的診治水平得到了顯著的提高[1-3]。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，急性加重時（AECOPD）主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘憋等癥狀，合并肺心病或心功能不全時可出現(xiàn)下肢水腫，AECOPD和VTE患者在臨床表現(xiàn)上存在重疊性，且VTE是一種可防可控性疾病，目前關(guān)于慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并靜脈血栓栓塞癥的研究較少，進而對慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并靜脈血栓栓塞癥患者進行回顧性分析，以便在今后的診療工作中盡早對AECOPD合并VTE患者進行診斷，減少并發(fā)癥，減少死亡率。該文通過回顧性單中心研究，共納入2014年2月—2018年2月該院住院的患者312例進行研究。報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

方便選取該院收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并靜脈血栓栓塞癥患者（血栓組），排除溶栓治療的肺栓塞患者，排除存在慢性阻塞性肺疾病以外的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病患者。最后入組34例，男30例，女性4例，年齡50～80歲，平均（67.94±8.24）歲，血栓組患者的臨床癥狀和輔助檢查均符合VTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中深靜脈血栓通過下肢B超確診，肺栓塞通過肺動脈CTA確診。同時選擇該時間段住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者34例作為非血栓組，男性32例，女性2例，年齡在50～85歲，平均（65.50±9.06）歲。兩組性別構(gòu)成、年齡、和發(fā)病時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究通過倫理委員會批準(zhǔn)。

l.2 ?觀察指標(biāo)

臨床特點：臥床時間>5 d、腿脹、雙下肢不等粗、下肢靜脈曲張、呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱。

實驗室指標(biāo)：血漿D-二聚體，紅細胞，血小板，血紅蛋白，紅細胞壓積，PO2，PT（凝血酶原時間及活動度），血漿同型半胱氨酸，白蛋白。

1.3 ?方法

入院即刻完成血常規(guī)、血氣分析、血漿D-二聚體檢查，第2日空腹行同型半胱氨酸檢測。采用VIDAS全自動快速酶聯(lián)免疫吸附實驗對血漿D-二聚體進行檢測，檢驗參考值范圍（0～500 μg/L）。血漿同型半胱氨酸測定方法為高效液相色譜分析技術(shù)，正常人群中空腹血同型半胱氨酸（Hcy）的濃度范圍為0～10 μmol/L。

1.4 ?統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，其中計數(shù)資料采用（%）表示，進行χ2檢驗，計量資料采用（x±s）表示，進行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?臨床表現(xiàn)

血栓組患者臥床時間>5 d、腿脹、雙下肢不等粗的發(fā)生率顯著高于非血栓組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者下肢靜脈曲張、呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 ?實驗室指標(biāo)

血栓組患者血漿D二聚體、血漿同型半胱氨酸指標(biāo)均高于非血栓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;而兩組紅細胞、血小板、血紅蛋白、紅細胞壓積、PO2、PT、白蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 ?多變量Logistic回歸分析?

多變量Logistic回歸分析提示，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中早期預(yù)測VTE的指標(biāo)有血漿同型半胱氨酸和血漿D-二聚體，見表3。患者血漿同型半胱氨酸、血漿D-二聚體對VTE患者具有良好的早期預(yù)測價值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）

3 ?討論

AECOPD合并靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防和診斷是臨床工作中的難題，其診斷往往被延誤，而且并發(fā)存在肺栓塞常常為致死性的。如果高度懷疑AECOPD合并靜脈血栓栓塞癥，臨床上需要同時處理AECOPD及靜脈血栓栓塞癥[4]。VTE的主要事件包括死亡、栓塞后綜合征、復(fù)發(fā)以及抗凝導(dǎo)致的出血等，在很多國家VTE及其并發(fā)癥仍是導(dǎo)致人群死亡的主要原因之一[5-6]。王靜等[7]回顧性分析因AECOPD住院并行CT肺動脈造影及下肢血管超聲檢查的153例患者，其中AECOPD合并VTE的發(fā)生率為l9.6l%，合并肺栓塞的發(fā)生率為15.03%。Shapria-Rootman M等[8]前瞻性對49例住院患者進行研究，根據(jù)D-二聚體及CT肺動脈造影進行肺栓塞診斷，結(jié)果表明AECOPD合并PTE發(fā)病率為15%。國內(nèi)外研究結(jié)果基該符合，提示AECOPD合并VTE的發(fā)病率仍較高，但在臨床上漏診及誤診仍多見，而且入院后首診率極低，誤診率很高。VTE是一類最有可能預(yù)防的致死性疾病，如何早期識別VTE合并AECOPD，是我們面臨的關(guān)鍵問題。因此，通過此研究提高臨床醫(yī)生對AECOPD合并VTE的認(rèn)識，對改善COPD患者的預(yù)后有重要的意義。

該研究發(fā)現(xiàn)臥床時間>5 d（制動）的危險因素比較上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），制動肌肉活動減少，局部血液及淋巴回流障礙，造成肌肉泵作用喪失，尤其是腓腸肌肌肉靜脈叢血流緩慢，易造成小腿血流淤滯而促進血栓形成。這與我國專家建議，年齡>40歲且因慢性阻塞性肺疾病急性加重且臥床>3 d的患者，建議給與VTE預(yù)防性治療的意見也是一致的[9]。該研究中血栓組患者腿脹、雙下肢不等粗的發(fā)生率顯著高于非血栓組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。深靜脈血栓形成時易出現(xiàn)腿脹、雙下肢不等粗等癥狀，雙下肢不等粗多≥1.0 cm。如果AECOPD患者出現(xiàn)腿脹、雙下肢不等粗，無法用原發(fā)病解釋的時候，應(yīng)該想到VTE可能，盡早通過下肢血管超聲、螺旋CT肺動脈造影（CTPA）等臨床檢查確診。血栓組和非血栓組在呼吸困難、咳嗽以及發(fā)熱等不良臨床癥狀方面沒有顯著差異，在動脈血氣分析PO2比較上也無顯著差異，這可能與該次分析患者不單純是AECOPD合并急性肺栓塞的患者有關(guān)。

血漿D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，對血栓性疾病具有早期診斷價值[10]，采取酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISE法）對患者血漿D-二聚體進行檢測，獲得的結(jié)果最可靠，對急性血栓診斷的靈敏度為84.62%，但特異性較差[11]。其升高的原因很多，包括急性感染、腫瘤、嚴(yán)重肝病、腎病、血液病、膠原血管病和妊娠等。Akpinar EE等[12]對148例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者進行研究，其中56例AECOPD患者合并PTE，AECOPD合并PTE組D-二聚體顯著高于單純AECOPD組患者，且兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），計算D-二聚體ROC曲線下面積為0.752，95%CI為0.672～0.831，提示D-二聚體在AECOPD合并PTE診斷中起著重要的作用，這與該研究中的結(jié)論是一致的。該研究中血栓組患者血漿D二聚體指標(biāo)高于非血栓組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），進行多變量Logistic回歸，OR值為1.005，95%CI為1.002～1.008，提示各項檢查中血漿D-二聚體檢測是可靠的篩選指標(biāo)。AECOPD患者檢查發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體增高，除外其他原因所致D-二聚體增高，應(yīng)盡快行相關(guān)影像學(xué)檢查明確有無VTE。

高同型半胱氨酸（Hcy）血癥是指先天性蛋氨酸代謝紊亂造成血漿中同型半胱氨酸增高性疾病，大量研究證實血漿同型半胱氨酸升高能增加血栓形成的危險。高同型半胱氨酸血癥不僅是動脈血栓形成、血管內(nèi)皮損傷的重要影響因素，也是靜脈血栓形成的危險因子[13]。有研究顯示：①血漿同型半胱氨酸升高可損傷血管內(nèi)皮細胞，干擾谷胱甘肽合成，使血管管腔變窄，導(dǎo)致血栓成;②通過硫基促進前列腺素合成，改變血小板花生四烯酸代謝激活血小板，增強凝血因子V的活性，激活外源性凝血途徑;③影響體內(nèi)代謝，干擾抗氧化防御系統(tǒng)，使機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，損傷血管內(nèi)皮;④抑制蛋白C等抗凝血物質(zhì)的活性，增加纖溶酶原激活物抑制劑的活性，使血液處于高凝狀態(tài)，是DVT和PTE獨立的危險因素[14-16]。李晶[17]對86例DVT患者進行研究，研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸對判斷DVT有一定的診斷價值。該研究中與非血栓組比較，血栓組其同型半胱氨酸顯著升高，進行多變量Logistic回歸，血漿同型半胱氨酸OR值為1.501，95%CI為1.025～2.198，提示在VTE診斷中，血漿同型半胱氨酸價值應(yīng)受到重視。

綜上所述，慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并靜脈血栓栓塞癥患者臨床特點以臥床時間>5天，腿脹，雙下肢不等粗為主，血漿D-二聚體異常升高、同型半胱氨酸增高是合并靜脈血栓栓塞癥的影響因素，可供臨床重視。

[參考文獻]

[1] ?董煜.慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺栓塞的臨床特點與影響因素[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（13）：53-55.

[2] ?李汝芳，趙芝煥.利伐沙班在肺動脈栓塞治療中的研究進展[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（9）：1548-1549.

[3] ?郭璐，楊陽，蔣紅麗，等. 血小板增多與慢性阻塞性肺疾病伴低危 肺栓塞患者住院全因死亡的相關(guān)性分析[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2018，17（1）：20-26.

[4] ?陳云霞，李敏，陳曉香，等.慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞患者血漿N端腦鈉肽前體、D二聚體及纖維蛋白原水平監(jiān)測的臨床意義.海南醫(yī)學(xué)，2017，28（1）：23-25.

[5] ?楊蘇喬，楊媛華，翟振國，等.影響急性肺血栓栓塞癥預(yù)后的因素[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，12（36）：977-979.

[6] ?Yao-Qian Cao， Li-Xia Dong， Jie Cao. Pulmonary Embolism in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].Chinese Medical Journal，2018，131（14）：1732-1737.

[7] ?王靜，魯月，龔娟妮，等. 慢性阻塞性肺疾病急性加重合并靜脈血栓栓塞癥的臨床特征、危險因素及早期識別研究[J].中國醫(yī)刊，2018，53（10）：1102-1106.

[8] ?Shapira-Rootman M，Beckerman M，Soimu U，et al.The prevalence of pulmonary embolism among patients suffering from acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.Emerg Radiol，2015，22（3）：257-260.

[9] ?段林立，張挪富，劉春麗.慢性阻塞性肺疾病急性加重合并靜脈血栓栓塞癥研究進展[J].中國結(jié)核和呼吸雜志，2016， 39（2）：130-133.

[10] ?邢國燕，趙樹波.急性肺栓塞患者血 D- 二聚體、B型鈉尿肽、肌鈣蛋白I、C 反應(yīng)蛋白的研究[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（3）：28-30.

[11] ?趙年昆.血漿D-二聚體水平對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者并發(fā)肺栓塞的預(yù)測價值[J].山東醫(yī)藥，2017，57（18）：71-72.

[12] ?Akpinar EE， Hosgun D， Doganay B， et al. Should the cut-off value of D-dimer be elevated to exclude pulmonary embolism in acute exacerbation of COPD[J].J Thorac Dis，2013，5（4）：430-434.

[13] ?褚非非.聯(lián)合檢測D-二聚體、B型尿鈉肽及同型半胱氨酸在肺栓塞早期診斷中的臨床價值[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（24）：143-151.

[14] ?劉巖巖，楊媛華.高同型半胱氨酸血癥與靜脈血栓栓塞癥的相關(guān)性研究進展[J].中國醫(yī)刊，2018，53（3）：258-260.

[15] ?李軍，湯志遠，吳瑋，等.血清同型半胱氨酸檢測對急性肺栓塞預(yù)后的評估價值[J].山東醫(yī)藥，2016，56（9）：42-43.

[16] ?喬云飛，李允模.同型半胱氨酸在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（6）：1077-1090.

[17] ?李晶.血漿D-二聚體與同型半胱氨酸聯(lián)合檢測在早期下肢深靜脈血栓診斷中的價值研究[J].中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2016，33（5）：502-504.

（收稿日期：2019-07-24）