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        序貫放療和鞏固放療對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期影響的對(duì)比研究

        2019-12-25 08:43:54俞鄧枝付文華田潔張媛
        生物技術(shù)通訊 2019年5期
        關(guān)鍵詞:樣本量生存期生存率

        俞鄧枝,付文華,田潔,張媛

        淮南朝陽(yáng)醫(yī)院腫瘤中心放療科,安徽淮南232007

        小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)約占肺癌總數(shù)的15%,具有易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵襲性強(qiáng)和患者預(yù)后差等特點(diǎn)[1]。美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(Veterans Administration Lung Study Group,VALG)將SCLC 分為局限期小細(xì)胞肺癌(limited-stage SCLC,LS-SCLC)和廣泛期小細(xì)胞肺癌(extensive-stage SCLC,ES-SCLC)。LS-SCLC指腫瘤局限于一側(cè)胸腔,并且可以被納入一個(gè)放射治療野;ES-SCLC 指腫瘤超過(guò)一側(cè)胸腔,包括血行轉(zhuǎn)移、惡性心包積液和惡性胸水。臨床上,初診的SCLC 患者中60%~70%為ES-SCLC。ESSCLC 的主要治療方式是化療,標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為EP 方案(依托泊苷+順鉑或卡鉑)[2]。雖然SCLC 對(duì)化療非常敏感,初治時(shí)緩解率較高,但是極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥和復(fù)發(fā),導(dǎo)致患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為2~3 個(gè)月,5 年生存率不到5%[3]。既往研究發(fā)現(xiàn),對(duì)化療有效的SCLC 患者行胸部放療可獲得較好的預(yù)后[4-5]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明,化療可以將ES-SCLC 患者的2 年生存率提高10%,無(wú)進(jìn)展生存率提高17%[6]。然而關(guān)于ESSCLC 患者放療介入時(shí)機(jī)的研究較少,羅婧等發(fā)現(xiàn)ES-SCLC 化療有效者行放療可以提高療效,放療的早晚與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性,而同步放化療可能會(huì)提高療效[7],但研究樣本量小,結(jié)果值得進(jìn)一步探討。因此,我們根據(jù)放療時(shí)機(jī)不同,將2013 年3月~2016 年6 月我院收治的82 例ES-SCLC 患者分為序貫放療組和鞏固放療組,治療后對(duì)患者進(jìn)行了為期2 年的隨訪,通過(guò)對(duì)2 組患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)的比較,探討ES-SCLC 患者在治療過(guò)程中行放療的合理時(shí)機(jī)。

        1 臨床資料與方法

        1.1 臨床資料

        2013 年3 月~2016 年6 月我院收治的經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的ES-SCLC 患者82 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合ES-SCLC 的定義:腫瘤超過(guò)一側(cè)胸腔,縱膈及同側(cè)/對(duì)側(cè)鎖骨上、腋窩有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;如果腫瘤不能包括在一個(gè)放療野內(nèi)也被認(rèn)為是ES-SCLC,排除腦和腦膜或胸膜轉(zhuǎn)移者[8];②功能狀態(tài)評(píng)分(PS)為0~2 分[9];③均接受全身一線依托泊苷+順鉑(EP 方案)化療,且初治化療獲得完全或部分緩解。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他類型肺癌;②初治化療后病情進(jìn)展;③預(yù)計(jì)生存期低于6 個(gè)月。本研究已經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均知情和同意。

        1.2 分組與治療

        所有患者均接受EP 方案進(jìn)行化療。順鉑(Hospira Australia Pty Ltd 生產(chǎn),注冊(cè)證號(hào)H20140372,規(guī)格50 mg/50 mL)30 mg/m2,靜脈注射,第1~3 d;依托泊苷[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20143143,規(guī)格5 mL:100 mg]100 mg,靜脈注射,第1~5 d,或100 mg/m2,第1~3 d。

        采用Pinnacle38.0m 治療計(jì)劃系統(tǒng)(荷蘭飛利浦公司)進(jìn)行三維適形放療,在患者定位CT 圖像上勾勒放療靶區(qū)。腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)包括原發(fā)灶和CT 上陽(yáng)性淋巴結(jié);臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)為GTV 均勻外擴(kuò)5 mm 并含化療前轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)所在的整個(gè)淋巴引流區(qū);計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)在CTV 的基礎(chǔ)上向各方向均勻外擴(kuò)5~10 mm。能量6 MV X 線,處方劑量為30~60 Gy,1.8~2.1 Gy/次,5 d/周。所有患者均進(jìn)行預(yù)防性全腦照射(prophylaticcranial irradiation,PCI),劑量為2.5 Gy/10 次。

        根據(jù)放療時(shí)機(jī)將82 例ES-SCLC 患者分為序貫放療組(n=41):先進(jìn)行2 程化療,治療結(jié)束2~4周后進(jìn)行放療,然后再給予2 程化療;鞏固放療組(n=41):先進(jìn)行4 程化療,治療結(jié)束2~4 周后進(jìn)行放療。

        1.3 不良反應(yīng)

        不良反應(yīng)采用通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0 版(NCI-CTC4.0)進(jìn)行評(píng)價(jià),分為0~4 級(jí)[10]。

        1.4 隨訪

        采用門診及電話隨訪相結(jié)合方式進(jìn)行隨訪,治療前3 個(gè)月每月復(fù)查1 次,隨后每3~6 個(gè)月復(fù)查1 次;記錄患者生活質(zhì)量、腫瘤復(fù)發(fā)以及總生存期等情況。PFS 定義為開(kāi)始治療至首次發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間;OS 定義為從化療開(kāi)始至死亡或最后一次隨訪時(shí)間。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用x±s表示,計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示;2 組獨(dú)立、正態(tài)、方差齊資料組間比較采用t檢驗(yàn);樣本率的比較采用卡方檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier 法和Log-Rank 檢驗(yàn)比較組間生存時(shí)間和生存率;采用單變量和多變量COX 風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析影響OS 和PFS 的因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 一般資料

        2 組年齡、性別、治療前PS 評(píng)分和腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)目等臨床特征數(shù)據(jù)的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),組間可比(表1)。

        2.2 治療期間的毒副作用比較

        研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論是序貫放療組還是鞏固放療組,治療過(guò)程中的主要毒副作用是血液學(xué)毒性,經(jīng)卡方檢驗(yàn)結(jié)果證明,2 組患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少的毒副反應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)表2。

        2.3 1 年內(nèi)胸內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)情況

        1 年內(nèi)序貫放療組和鞏固放療組的胸內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

        2.4 2組OS和PFS的比較

        我們通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法發(fā)現(xiàn),序貫放療組中位PFS 為12.10個(gè)月,1年P(guān)FS 率為39.02%;而鞏固放療組中位PFS 為10.00 個(gè)月,1 年P(guān)FS 率為9.76%。結(jié)果提示序貫放療組患者的PFS 明顯高于鞏固放療組(P<0.01)。與此同時(shí),進(jìn)一步對(duì)2 種治療方式患者的OS 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,結(jié)果提示序貫放療組中位OS、1 年生存率和2 年生存率分別為18.50 個(gè)月、81.24%、6.32%,而鞏固放療組為17.00個(gè)月、80.89%、3.50%,組間無(wú)明顯差異(P>0.05)。

        2.5 影響ES-SCLC 患者PFS 的單因素和多因素分析

        單因素分析結(jié)果提示,PS 評(píng)分、腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和2 種治療模式是影響ES-SCLC 患者PFS 的因素(P<0.05),見(jiàn)表4 和圖1。我們將這3 個(gè)因素進(jìn)一步納入COX 回歸模型,結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(<2)和序貫放療是ES-SCLC 患者PFS 的保護(hù)性因素(P<0.05),見(jiàn)表5。

        表1 2組一般資料比較

        表2 2組毒副作用比較[n(%)]

        表3 1年內(nèi)胸內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)情況

        3 討論

        臨床上大約2/3 的SCLC 患者確診時(shí)已屬ESSCLC,首選治療方式為EP 化療方案[11]。雖然該病對(duì)化療敏感,但患者預(yù)后仍不容樂(lè)觀[12]。以往有較多研究探討聯(lián)合放療和化療治療ES-SCLC,但收效甚微,可能是因?yàn)榉暖熂夹g(shù)相對(duì)落后。近年來(lái),隨著放療技術(shù)的發(fā)展,越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注放療改善ES-SCLC 患者預(yù)后的作用[13-15]。但放療在ES-SCLC 治療過(guò)程中的治療時(shí)機(jī)是否對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響的研究報(bào)告甚少。

        近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),針對(duì)ES-SCLC 采用序貫治療的方案相比單用化療方案可提高化療效果。越來(lái)越多的研究表明,對(duì)化療完全或部分緩解的ES-SCLC 患者進(jìn)行放療是可行和低毒性的,并且可以改善患者的生存預(yù)后[16-18]。化療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的毒性反應(yīng),如惡心和嘔吐等,其中最主要的是血液毒性反應(yīng),包括白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白降低等[19]?;熀罂刂颇[瘤,然后再給予放療,此時(shí)腫瘤負(fù)荷小,細(xì)胞乏氧比率低,可以縮短照射范圍,提高療效。因此臨床常先采用2 個(gè)周期的EP 方案,治療結(jié)束2~4 周后進(jìn)行三維適形放療,最后再進(jìn)行2 個(gè)周期的EP 方案治療[19]。但治療過(guò)程中須注意,在勾勒靶區(qū)時(shí)要按照化療后胸部腫瘤殘留情況進(jìn)行勾畫。

        表4 影響ES-SCLC患者PFS的單因素分析

        表5 影響ES-SCLC患者PFS的多因素分析

        本研究根據(jù)治療時(shí)機(jī)的不同將82 例ESSCLC 患者分為序貫放療組和鞏固放療組,結(jié)果表明,序貫放療可以延長(zhǎng)ES-SCLC 患者的PFS。曾治民等[20]將102 例ES-SCLC 患者分為序貫放療組和鞏固放療組,發(fā)現(xiàn)序貫放療組中位PFS 和1 年P(guān)FS 率為11.0 個(gè)月和39.6%,明顯高于鞏固放療組(9.4 個(gè)月和7.7%,P<0.05),與本研究結(jié)果類似。但是既往也有研究得出了相反的結(jié)論,羅婧等發(fā)現(xiàn)同步放療和序貫放療患者PFS 和OS 的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(9.8 個(gè)月 vs 10.8 個(gè)月;13.8 個(gè)月 vs 19.4 個(gè)月)[7]。但兩者的研究樣本量均較少,還需要未來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量對(duì)比研究。眾所周知,同步放化療是局部晚期SCLC 和LS-SCLC 治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,但是對(duì)于ES-SCLC 患者來(lái)說(shuō),大多數(shù)不能接受同期放療,因此序貫放療或化療后鞏固放療的方法更易于被患者接受。同時(shí),本研究發(fā)現(xiàn)序貫放療是ES-SCLC 患者PFS 的保護(hù)性因素,序貫放療可以延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。然而本研究并未發(fā)現(xiàn)序貫放療組和鞏固放療組在患者總生存期上存在差異。

        圖1 治療方式、PS 評(píng)分以及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目分組的Kaplan-Meier 生存曲線

        本研究的局限性為:樣本量較小,且為單中心研究;研究結(jié)果與以往研究存在差異的原因可能主要受隨訪時(shí)間的影響,因此未來(lái)需要擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

        綜上所述,對(duì)比鞏固放療方案,采用序貫治療可以更好地延長(zhǎng)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期,改善晚期患者的生活質(zhì)量。

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