魏金剛 王素星 劉振中 秦浩

石家莊市第五醫(yī)院1外科，3感染科，4 ICU（石家莊050000）；2河北省人民醫(yī)院老年病二科（石家莊050000）

破傷風(fēng)是革蘭陽性梭形芽胞桿菌引起的一種 嚴重特異性感染，臨床以頻繁全身肌肉強直和陣發(fā)性痙攣為特征［1］。臨床上重癥破傷風(fēng)亦指Ablett Ⅲ/Ⅳ級，病情兇險，病死率高，并發(fā)癥多，常見的并發(fā)癥有院內(nèi)感染、壓瘡、氣管狹窄、消化道出血、深靜脈血栓等［2］。因患者需長期臥床，形成下肢靜脈血栓風(fēng)險增加，并可繼發(fā)危及生命的肺栓塞。

目前臨床預(yù)防深靜脈血栓常以低分子肝素抗凝治療為主［3］，為了提升臨床預(yù)防效果，降低重癥破傷風(fēng)患者下肢靜脈血栓的發(fā)生率，諸多學(xué)者不斷研究新的治療藥物，尋求最佳治療方案。紅花黃色素能夠減輕血栓干濕狀態(tài)下的重量，延長血栓形成時間，具有良好的抗凝作用，并且有一定的血管擴張作用［4-5］，因此筆者推測低分子肝素聯(lián)合紅花黃色素預(yù)防重癥破傷風(fēng)患者下肢深靜脈血栓效果更佳，具有較高臨床價值，可深入研究。故而本研究選取院內(nèi)2017年6月至2019年6月收治的68例重癥破傷風(fēng)患者分組研究紅花黃色素注射液聯(lián)合低分子肝素預(yù)防下肢靜脈血栓的效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年6月至2019年6月在石家莊市第五醫(yī)院外科住院的重癥破傷風(fēng)患者68例，其中男45例，女23例，將患者隨機分成觀察組和對照組，每組34例。其中觀察組男22例，女12例，平均年齡（56.46 ± 8.06）歲；對照組男23例，女11例，平均年齡（55.53 ± 8.37）歲。兩組患者在性別比、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準納入標準均符合1967年Ablett 分級標準［1］。排除標準：對紅花黃色素不耐受，過敏及其他禁忌證；合并嚴重心、肝、腎等臟器受損者。

1.3 治療方法對照組：給予低分子肝素鈣4 100 U，皮下注射1 次/d。觀察組：給予紅花黃色素氯化鈉注射液100 mL，緩慢靜點1 次/d，同時低分子肝素鈣4 100 U，皮下注射1 次/d。療程均為14 d。治療用藥品為紅花黃色素氯化鈉注射液（100 mL/瓶，生產(chǎn)廠家為山西華輝凱德制藥有限公司）。

1.4 血液指標兩組患者凝血功能、血小板計數(shù)、D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原及血清TNFα、IL-6。

1.5 下肢靜脈血栓發(fā)生率比較患者出現(xiàn)小腿肌肉或腓腸肌劇痛或局部壓痛、緊張飽滿、下肢腫脹等臨床表現(xiàn)，下肢彩色多普勒超聲檢查顯示管腔內(nèi)低回聲或無回聲，管徑顯著增寬，與呼吸時相無相關(guān)性則可確診為下肢深靜脈血栓［6］。統(tǒng)計14 d內(nèi)患者下肢靜脈血栓并發(fā)癥發(fā)生率進行比較。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后凝血功能比較觀察組患者經(jīng)治療后，PT、APTT、TT 延長，F(xiàn)IB 降低，與對照組比較上述指標改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；對照組患者經(jīng)治療后，PT、APTT、TT 延 長，F(xiàn)IB 降 低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后凝血功能比較Tab.1 Comparison of coagulation function indicators before and after treatment in two groups ±s

表1 兩組患者治療前后凝血功能比較Tab.1 Comparison of coagulation function indicators before and after treatment in two groups ±s

注：相同組治療前后相比，*P ＜0.05；兩組治療后相比，#P ＜0.05

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后PT（s）10.13±0.35 11.63±0.29*10.03±0.42 13.37±0.36*#APTT（s）30.56±2.76 35.35±3.12*31.32±2.98 38.69±3.08*#TT（s）13.52±0.86 15.73±0.49*13.46±1.31 17.98±0.56*#FIB（g/L）4.12±0.39 3.18±0.37*4.34±0.46 2.40±0.31*#

2.2 兩組患者治療前后血小板計數(shù)、D-二聚體比較兩組患者治療后較治療前血小板計數(shù)增加，D-二聚體降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組較同期對照組血小板計數(shù)增加、D-二聚體降低趨勢更明顯，優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 血液炎癥指標比較兩組治療后CRP、PCT、WBC、TNF-α、IL-6 較治療前均下降，觀察組較同期對照組比較上述指標下降更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者股靜脈血流動力學(xué)指標比較兩組治療后血流峰速度、血流平均速度、單位時間血流量較治療前均增加，觀察組較同期對照組比較上述指標增加更明顯，其中血流峰速度治療后兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組預(yù)防效果及不良反應(yīng)對照組下肢靜脈血栓發(fā)生率為17.65%，觀察組下肢靜脈血栓發(fā)生率為8.82%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。實驗過程中兩組均無不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 兩組患者治療前后血小板計數(shù)、D-二聚體變化Tab.2 Changes in the platelet count and D-Dimer values before and after treatment in two groups±s

表2 兩組患者治療前后血小板計數(shù)、D-二聚體變化Tab.2 Changes in the platelet count and D-Dimer values before and after treatment in two groups±s

注：相同組治療前后相比，*P ＜0.05；兩組治療后相比，#P ＜0.05

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后血小板計數(shù)（×109/L）185.56±39.48 213.37±23.56*181.18±43.25 258.36±103.17*#D-二聚體（mg/L）1.32±0.19 0.93±0.21*1.36±0.17 0.71±0.18*#

3 討論

靜脈血流滯緩、血管內(nèi)膜損傷和血液高凝狀態(tài)是靜脈血栓形成的三大因素［5］，重癥破傷風(fēng)患者長時間被動體位，使靜脈血流緩慢，易發(fā)生下肢深靜脈血栓。肺栓塞與深靜脈血栓是相同疾病在不同部位的表現(xiàn)，深靜脈血栓患者病情危重可以導(dǎo)致患者死亡。降低重癥破傷風(fēng)患者深靜脈血栓發(fā)生率是當前研究的熱點課題。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標變化Tab.3 Changes in serum inflammatory markers before and after treatment in two groups ±s

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標變化Tab.3 Changes in serum inflammatory markers before and after treatment in two groups ±s

注：相同組治療前后相比，*P ＜0.05；兩組治療后相比，#P ＜0.05

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后CRP（mg/L）15.81±1.61 11.22±1.47*16.01±2.01 8.59±1.04*#PCT（ng/mL）2.45±0.31 1.41±0.17*2.54±0.34 0.98±0.12*#TNF-α（pg/mL）147.92±24.31 110.68±18.24*144.48±28.62 90.77±17.22*#IL-6（pg/mL）26.46±6.11 17.39±4.81*27.12±5.78 11.75±3.56*#

表4 兩組患者治療前后股靜脈血流動力學(xué)指標變化Tab.4 Changes in femoral venous hemodynamic parameters before and after treatment in two groups ±s

表4 兩組患者治療前后股靜脈血流動力學(xué)指標變化Tab.4 Changes in femoral venous hemodynamic parameters before and after treatment in two groups ±s

注：Vp，血流峰速度；Va，血流平均速度；BF，單位時間血流量；與對照組術(shù)前比較，*P ＜0.05；與觀察組比較，△P ＜0.01；兩組治療后相比，#P ＜0.05

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后Vp（cm/s）17.83±3.91 21.45±4.78*18.11±3.43 26.33±5.43*#Va（cm/s）13.42±4.54 17.67±4.98*13.78±5.14 19.60±6.23△BF（mL/s）8.76±2.58 11.34±3.67*8.48±2.12 13.11±3.98△

紅花是菊科草本植物，具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效，是傳統(tǒng)的活血化瘀類代表藥物。紅花黃色素為紅花的主要活性成分，是一種具有水溶性查耳酮成分的混合物。研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素具有活血通經(jīng)、擴張血管、改善微循環(huán)、消除自由基、抗炎［6-7］等功效。

本研究在低分子肝素抗凝的基礎(chǔ)上加用紅花黃色素氯化鈉注射液治療14 d 后，凝血功能部分指標PT、APTT、TT 明顯升高，纖維蛋白原及D 二聚體水平較治療前顯著下降，同時下肢深靜脈發(fā)生率明顯降低（P＜0.05）。本研究對照組中有低分子肝素的應(yīng)用，但通過與同期觀察組比較，紅花黃色素組較對照組下降更明顯（P＜0.05）；以上結(jié)果提示紅花黃色素可能通過改善凝血功能，降低纖維蛋白原及D 二聚體水平，進而降低全血黏度，有效改善血液的高凝狀態(tài)［8］，從而使股靜脈的血流動力學(xué)參數(shù)血流峰速度、血流平均速度、單位時間血流量均得到提升（P＜0.05），抑制血栓的形成。

需要注意的是，對照組應(yīng)用肝素治療后血小板計數(shù)較治療前呈上升趨勢（P＜0.05），并且觀察組同時應(yīng)用紅花黃色素后，血小板上升幅度更為顯著（P＜0.01）。關(guān)于入組患者在使用低分子肝素治療期間，未出現(xiàn)血小板減少的副作用，反而使其數(shù)目明顯增加的現(xiàn)象，考慮可能與破傷風(fēng)感染的特殊狀態(tài)有關(guān)，亦不除外本研究樣本量較小造成結(jié)果偏移。后續(xù)研究需要進一步擴大樣本量，重新評估血小板的變化情況。

研究表明，深靜脈血栓形成與機體血流狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)［9-10］。血管內(nèi)皮損傷可激活凝血功能，導(dǎo)致患者血流紊亂，促進血栓形成［9-10］。眾多炎癥因子與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)，其中TNF-α 是炎癥的始動因子［11-12］。TNF-α 的升高可誘發(fā)血清中IL-6、IL-8、IL-10 等淋巴因子活化，誘發(fā)巨噬細胞、淋巴細胞等多種細胞活化，同時IL-6 可刺激肝臟產(chǎn)生大量的C 反應(yīng)蛋白，加重血管內(nèi)皮損傷，促進深靜脈血栓形成［13-14］。同時，相比于單純使用低分子肝素，聯(lián)合應(yīng)用紅花黃色素，血液CRP、PCT、WBC、TNF-α、IL-6 下降更為明顯（P＜0.05）。有研究［15-16］顯示，紅花黃色素通過抑制脂多糖刺激引起炎癥信號通路及其下游炎癥介質(zhì)的釋放，包括IL-6 及TNF-α 等炎癥介質(zhì)。紅花黃色素通過降低炎癥標志物及炎癥因子的釋放，改善血管內(nèi)皮功能，進而避免深靜脈血栓的形成。

綜上所述，本研究紅花黃色素氯化鈉注射液可有效預(yù)防重癥破傷風(fēng)患者下肢深靜脈血栓的發(fā)生率，且安全性良好。在低分子肝素治療基礎(chǔ)上加用紅花黃色素氯化鈉注射液，明顯改善了下肢股靜脈血流動力學(xué)指標，降低下肢深靜脈血栓的發(fā)生率，其機制可能是紅花黃色素氯化鈉注射液通過改善凝血功能，降低炎癥因子。紅花黃色素氯化鈉注射液可有效預(yù)防重癥破傷風(fēng)患者下肢深靜脈血栓形成，且安全性良好。后續(xù)將增大樣本量進一步研究紅花黃色素氯化鈉注射液在分子水平預(yù)防深靜脈血栓形成的機制，為該藥的臨床推廣應(yīng)用提供科學(xué)證據(jù)。