魏金剛 王素星 劉振中 秦浩

石家莊市第五醫(yī)院1外科，3感染科，4 ICU（石家莊050000）；2河北省人民醫(yī)院老年病二科（石家莊050000）

破傷風(fēng)是革蘭陽(yáng)性梭形芽胞桿菌引起的一種 嚴(yán)重特異性感染，臨床以頻繁全身肌肉強(qiáng)直和陣發(fā)性痙攣為特征［1］。臨床上重癥破傷風(fēng)亦指Ablett Ⅲ/Ⅳ級(jí)，病情兇險(xiǎn)，病死率高，并發(fā)癥多，常見的并發(fā)癥有院內(nèi)感染、壓瘡、氣管狹窄、消化道出血、深靜脈血栓等［2］。因患者需長(zhǎng)期臥床，形成下肢靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，并可繼發(fā)危及生命的肺栓塞。

目前臨床預(yù)防深靜脈血栓常以低分子肝素抗凝治療為主［3］，為了提升臨床預(yù)防效果，降低重癥破傷風(fēng)患者下肢靜脈血栓的發(fā)生率，諸多學(xué)者不斷研究新的治療藥物，尋求最佳治療方案。紅花黃色素能夠減輕血栓干濕狀態(tài)下的重量，延長(zhǎng)血栓形成時(shí)間，具有良好的抗凝作用，并且有一定的血管擴(kuò)張作用［4-5］，因此筆者推測(cè)低分子肝素聯(lián)合紅花黃色素預(yù)防重癥破傷風(fēng)患者下肢深靜脈血栓效果更佳，具有較高臨床價(jià)值，可深入研究。故而本研究選取院內(nèi)2017年6月至2019年6月收治的68例重癥破傷風(fēng)患者分組研究紅花黃色素注射液聯(lián)合低分子肝素預(yù)防下肢靜脈血栓的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年6月至2019年6月在石家莊市第五醫(yī)院外科住院的重癥破傷風(fēng)患者68例，其中男45例，女23例，將患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，每組34例。其中觀察組男22例，女12例，平均年齡（56.46 ± 8.06）歲；對(duì)照組男23例，女11例，平均年齡（55.53 ± 8.37）歲。兩組患者在性別比、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)均符合1967年Ablett 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)紅花黃色素不耐受，過(guò)敏及其他禁忌證；合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器受損者。

1.3 治療方法對(duì)照組：給予低分子肝素鈣4 100 U，皮下注射1 次/d。觀察組：給予紅花黃色素氯化鈉注射液100 mL，緩慢靜點(diǎn)1 次/d，同時(shí)低分子肝素鈣4 100 U，皮下注射1 次/d。療程均為14 d。治療用藥品為紅花黃色素氯化鈉注射液（100 mL/瓶，生產(chǎn)廠家為山西華輝凱德制藥有限公司）。

1.4 血液指標(biāo)兩組患者凝血功能、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原及血清TNFα、IL-6。

1.5 下肢靜脈血栓發(fā)生率比較患者出現(xiàn)小腿肌肉或腓腸肌劇痛或局部壓痛、緊張飽滿、下肢腫脹等臨床表現(xiàn)，下肢彩色多普勒超聲檢查顯示管腔內(nèi)低回聲或無(wú)回聲，管徑顯著增寬，與呼吸時(shí)相無(wú)相關(guān)性則可確診為下肢深靜脈血栓［6］。統(tǒng)計(jì)14 d內(nèi)患者下肢靜脈血栓并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行比較。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后凝血功能比較觀察組患者經(jīng)治療后，PT、APTT、TT 延長(zhǎng)，F(xiàn)IB 降低，與對(duì)照組比較上述指標(biāo)改善更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；對(duì)照組患者經(jīng)治療后，PT、APTT、TT 延 長(zhǎng)，F(xiàn)IB 降 低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后凝血功能比較Tab.1 Comparison of coagulation function indicators before and after treatment in two groups ±s

表1 兩組患者治療前后凝血功能比較Tab.1 Comparison of coagulation function indicators before and after treatment in two groups ±s

注：相同組治療前后相比，*P ＜0.05；兩組治療后相比，#P ＜0.05

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后PT（s）10.13±0.35 11.63±0.29*10.03±0.42 13.37±0.36*#APTT（s）30.56±2.76 35.35±3.12*31.32±2.98 38.69±3.08*#TT（s）13.52±0.86 15.73±0.49*13.46±1.31 17.98±0.56*#FIB（g/L）4.12±0.39 3.18±0.37*4.34±0.46 2.40±0.31*#

2.2 兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體比較兩組患者治療后較治療前血小板計(jì)數(shù)增加，D-二聚體降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組較同期對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)增加、D-二聚體降低趨勢(shì)更明顯，優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 血液炎癥指標(biāo)比較兩組治療后CRP、PCT、WBC、TNF-α、IL-6 較治療前均下降，觀察組較同期對(duì)照組比較上述指標(biāo)下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者股靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較兩組治療后血流峰速度、血流平均速度、單位時(shí)間血流量較治療前均增加，觀察組較同期對(duì)照組比較上述指標(biāo)增加更明顯，其中血流峰速度治療后兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組預(yù)防效果及不良反應(yīng)對(duì)照組下肢靜脈血栓發(fā)生率為17.65%，觀察組下肢靜脈血栓發(fā)生率為8.82%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中兩組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體變化Tab.2 Changes in the platelet count and D-Dimer values before and after treatment in two groups±s

表2 兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體變化Tab.2 Changes in the platelet count and D-Dimer values before and after treatment in two groups±s

注：相同組治療前后相比，*P ＜0.05；兩組治療后相比，#P ＜0.05

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后血小板計(jì)數(shù)（×109/L）185.56±39.48 213.37±23.56*181.18±43.25 258.36±103.17*#D-二聚體（mg/L）1.32±0.19 0.93±0.21*1.36±0.17 0.71±0.18*#

3 討論

靜脈血流滯緩、血管內(nèi)膜損傷和血液高凝狀態(tài)是靜脈血栓形成的三大因素［5］，重癥破傷風(fēng)患者長(zhǎng)時(shí)間被動(dòng)體位，使靜脈血流緩慢，易發(fā)生下肢深靜脈血栓。肺栓塞與深靜脈血栓是相同疾病在不同部位的表現(xiàn)，深靜脈血栓患者病情危重可以導(dǎo)致患者死亡。降低重癥破傷風(fēng)患者深靜脈血栓發(fā)生率是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)課題。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)變化Tab.3 Changes in serum inflammatory markers before and after treatment in two groups ±s

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)變化Tab.3 Changes in serum inflammatory markers before and after treatment in two groups ±s

注：相同組治療前后相比，*P ＜0.05；兩組治療后相比，#P ＜0.05

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后CRP（mg/L）15.81±1.61 11.22±1.47*16.01±2.01 8.59±1.04*#PCT（ng/mL）2.45±0.31 1.41±0.17*2.54±0.34 0.98±0.12*#TNF-α（pg/mL）147.92±24.31 110.68±18.24*144.48±28.62 90.77±17.22*#IL-6（pg/mL）26.46±6.11 17.39±4.81*27.12±5.78 11.75±3.56*#

表4 兩組患者治療前后股靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化Tab.4 Changes in femoral venous hemodynamic parameters before and after treatment in two groups ±s

表4 兩組患者治療前后股靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化Tab.4 Changes in femoral venous hemodynamic parameters before and after treatment in two groups ±s

注：Vp，血流峰速度；Va，血流平均速度；BF，單位時(shí)間血流量；與對(duì)照組術(shù)前比較，*P ＜0.05；與觀察組比較，△P ＜0.01；兩組治療后相比，#P ＜0.05

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后Vp（cm/s）17.83±3.91 21.45±4.78*18.11±3.43 26.33±5.43*#Va（cm/s）13.42±4.54 17.67±4.98*13.78±5.14 19.60±6.23△BF（mL/s）8.76±2.58 11.34±3.67*8.48±2.12 13.11±3.98△

紅花是菊科草本植物，具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效，是傳統(tǒng)的活血化瘀類代表藥物。紅花黃色素為紅花的主要活性成分，是一種具有水溶性查耳酮成分的混合物。研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素具有活血通經(jīng)、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、消除自由基、抗炎［6-7］等功效。

本研究在低分子肝素抗凝的基礎(chǔ)上加用紅花黃色素氯化鈉注射液治療14 d 后，凝血功能部分指標(biāo)PT、APTT、TT 明顯升高，纖維蛋白原及D 二聚體水平較治療前顯著下降，同時(shí)下肢深靜脈發(fā)生率明顯降低（P＜0.05）。本研究對(duì)照組中有低分子肝素的應(yīng)用，但通過(guò)與同期觀察組比較，紅花黃色素組較對(duì)照組下降更明顯（P＜0.05）；以上結(jié)果提示紅花黃色素可能通過(guò)改善凝血功能，降低纖維蛋白原及D 二聚體水平，進(jìn)而降低全血黏度，有效改善血液的高凝狀態(tài)［8］，從而使股靜脈的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)血流峰速度、血流平均速度、單位時(shí)間血流量均得到提升（P＜0.05），抑制血栓的形成。

需要注意的是，對(duì)照組應(yīng)用肝素治療后血小板計(jì)數(shù)較治療前呈上升趨勢(shì)（P＜0.05），并且觀察組同時(shí)應(yīng)用紅花黃色素后，血小板上升幅度更為顯著（P＜0.01）。關(guān)于入組患者在使用低分子肝素治療期間，未出現(xiàn)血小板減少的副作用，反而使其數(shù)目明顯增加的現(xiàn)象，考慮可能與破傷風(fēng)感染的特殊狀態(tài)有關(guān)，亦不除外本研究樣本量較小造成結(jié)果偏移。后續(xù)研究需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，重新評(píng)估血小板的變化情況。

研究表明，深靜脈血栓形成與機(jī)體血流狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)［9-10］。血管內(nèi)皮損傷可激活凝血功能，導(dǎo)致患者血流紊亂，促進(jìn)血栓形成［9-10］。眾多炎癥因子與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)，其中TNF-α 是炎癥的始動(dòng)因子［11-12］。TNF-α 的升高可誘發(fā)血清中IL-6、IL-8、IL-10 等淋巴因子活化，誘發(fā)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞活化，同時(shí)IL-6 可刺激肝臟產(chǎn)生大量的C 反應(yīng)蛋白，加重血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)深靜脈血栓形成［13-14］。同時(shí)，相比于單純使用低分子肝素，聯(lián)合應(yīng)用紅花黃色素，血液CRP、PCT、WBC、TNF-α、IL-6 下降更為明顯（P＜0.05）。有研究［15-16］顯示，紅花黃色素通過(guò)抑制脂多糖刺激引起炎癥信號(hào)通路及其下游炎癥介質(zhì)的釋放，包括IL-6 及TNF-α 等炎癥介質(zhì)。紅花黃色素通過(guò)降低炎癥標(biāo)志物及炎癥因子的釋放，改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而避免深靜脈血栓的形成。

綜上所述，本研究紅花黃色素氯化鈉注射液可有效預(yù)防重癥破傷風(fēng)患者下肢深靜脈血栓的發(fā)生率，且安全性良好。在低分子肝素治療基礎(chǔ)上加用紅花黃色素氯化鈉注射液，明顯改善了下肢股靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低下肢深靜脈血栓的發(fā)生率，其機(jī)制可能是紅花黃色素氯化鈉注射液通過(guò)改善凝血功能，降低炎癥因子。紅花黃色素氯化鈉注射液可有效預(yù)防重癥破傷風(fēng)患者下肢深靜脈血栓形成，且安全性良好。后續(xù)將增大樣本量進(jìn)一步研究紅花黃色素氯化鈉注射液在分子水平預(yù)防深靜脈血栓形成的機(jī)制，為該藥的臨床推廣應(yīng)用提供科學(xué)證據(jù)。