曾婷 譚華

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（四川瀘州646000）

無癥狀性腦梗死（silent brain infarction，SBI）在臨床中常無明確的卒中史、典型的臨床癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，需通過頭顱影像學(xué)或尸解發(fā)現(xiàn)。睡眠障礙是腦梗死后的一種常見并發(fā)癥，常對患者神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)和生存質(zhì)量產(chǎn)生不利影響［1］。SBI 作為一種特殊類型的腦梗死，臨床上也觀察到部分患者伴發(fā)睡眠障礙，但由于其臨床特征常被臨床醫(yī)師忽視，睡眠問題更不受關(guān)注?，F(xiàn)已有研究［2-4］顯示，SBI 或睡眠障礙均可能與認(rèn)知功能減退、癡呆、焦慮抑郁及未來卒中的發(fā)生有關(guān)。若SBI 伴發(fā)睡眠障礙則有可能進一步加重認(rèn)知功能損害及焦慮抑郁等情感障礙，從而導(dǎo)致睡眠障礙更為嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)，形成惡性循環(huán)。但目前關(guān)于SBI 睡眠障礙的發(fā)生，及其與認(rèn)知執(zhí)行功能損害及焦慮抑郁的關(guān)系尚不明確，故本研究收集了SBI 患者101例，初步探討SBI 睡眠障礙的發(fā)生，以及SBI 睡眠障礙與認(rèn)知執(zhí)行功能損害、焦慮抑郁的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續(xù)入組2017年8月至2018年8月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院和門診就診的年齡在40～80 歲之間的SBI 患者101例。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合全國第4 屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的SBI 診斷要點，無任何腦及視網(wǎng)膜癥狀的血管疾病，僅由影像學(xué)證實；頭顱MRI 提示在T1WI呈低信號、T2WI 和FLAIR 呈高信號的直徑≥3 mm的梗死灶（直徑測量在T2WI 上進行）；（2）無頭顱MRI 檢查禁忌情況；（3）能夠配合完成量表等相關(guān)檢查；（4）患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有甲狀腺功能異常、帕金森病、癡呆、惡性腫瘤、精神疾病者；（2）近期有重大生活事件者；（3）酒精依賴或藥物濫用史；（4）色盲和色弱者，既往存在嚴(yán)重的內(nèi)科疾病不能配合檢查者；（5）拒絕參與此項調(diào)查和研究的患者。該研究獲得西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集收集所有患者的年齡、性別、教育年限、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史及心臟相關(guān)疾病史；并且所有患者均禁食8～10 h 后空腹抽取肘正中靜脈血2 mL，由我院檢驗科應(yīng)用全自動生化分析儀測定血脂水平。

1.2.2 睡眠障礙評定及分組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）是由多種睡眠質(zhì)量量表演變而來，可利于臨床醫(yī)師有效的了解患者睡眠情況［5］。PSQI 量表具有較好的信度及效度，適合國內(nèi)患者使用。用PSQI 量表評估所有SBI 患者睡眠質(zhì)量，以7 分為分界值，其靈敏度和特異度分別為98.3%和90.2%［6］。將評分大于7分定義為睡眠障礙，根據(jù)評分分為睡眠障礙組和非睡眠障礙組。

1.2.3 認(rèn)知功能的評定中文版蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對SBI 患者認(rèn)知功能篩查評定效果良好，適合中國人群臨床研究的推廣應(yīng)用［7］。MoCA 量表總分30 分，根據(jù)患者的受教育程度校正文化程度的偏倚（受教育年限小于12年，總分加1 分），26 分為分界具有較好的敏感性及特異性［7］，將評分小于26 分定義為認(rèn)知功能障礙。

1.2.4 執(zhí)行功能的評定運用Stroop 色詞測試對患者進行執(zhí)行功能的評定。先呈現(xiàn)卡片A，由4 個表示顏色的漢字（黃、紅、藍、綠）組成，共50 個，要求快速而且準(zhǔn)確地讀出漢字；然后呈現(xiàn)卡片B，由黃、紅、藍、綠的圓點隨機排列，共50 個，要求快速而且準(zhǔn)確地讀出圓點顏色；卡片C 由4 個表示顏色的漢字組成，但用不同顏色印刷，共50 個，要求快速而且準(zhǔn)確地讀出漢字顏色的名稱，而不是文字的意義。分析完成各卡片所用時間及正確閱讀數(shù)。

1.2.5 焦慮抑郁的評定漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）及漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）是目前廣泛應(yīng)用于評價患者焦慮和抑郁狀況的工具，具有較高的信度及效度［8］。HAMA 采用14 項版本，評分大于等于7 分提示存在焦慮，分值越高，焦慮程度越嚴(yán)重。HAMD 采用24 項版本，總分大于等于8 分提示存在抑郁，分值越高，抑郁程度越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法運用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料滿足正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組設(shè)計t檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用偏相關(guān)分析。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗均為雙側(cè)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料比較101例SBI 患者中睡眠障礙患者41例，發(fā)生率為40.59%。睡眠障礙組與非睡眠障礙組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 睡眠障礙組與非睡眠障礙組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between sleep disorder group and non-sleep disorder group 例（%）

2.2 兩組總體認(rèn)知功能及焦慮抑郁狀況比較SBI睡眠障礙組認(rèn)知功能障礙、焦慮、抑郁的發(fā)生率分別為92.68%、65.85%、60.98%，非睡眠障礙組認(rèn)知功能障礙、焦慮、抑郁的發(fā)生率分別為70.00%、43.33%、38.33%，兩組認(rèn)知功能障礙、焦慮抑郁的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。并且，SBI睡眠障礙組MoCA 總分低于非睡眠障礙組，HAMA評分和HAMD 評分高于非睡眠障礙組（P＜0.05）。見表2。

表2 睡眠障礙組與非睡眠障礙組認(rèn)知功能及焦慮抑郁狀況比較Tab.2 Comparison of cognitive function，anxiety，and depression between the sleep disorder group and non-sleep disorder group 例（%）

2.3 兩組MoCA 量表各子項目評分比較SBI 睡眠障礙組在MoCA 量表子項目中反映執(zhí)行功能的連線及畫鐘試驗評分顯著低于非睡眠障礙組（P＜0.05）。見表3。

表3 睡眠障礙組與非睡眠障礙組MoCA 各子項目評分比較Tab.3 Comparison of scores of MoCA sub-items between sleep disorder group and non-sleep disorder group M（Q1/4，Q3/4）

2.4 兩組執(zhí)行功能評價SBI 睡眠障礙組A 卡片、B 卡片應(yīng)用時間及正確閱讀數(shù)與非睡眠障礙組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；睡眠障礙組C卡片應(yīng)用時間及正確閱讀數(shù)與非睡眠障礙組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 睡眠障礙組與非睡眠障礙組Stroop 色詞測試完成的應(yīng)用時間及正確閱讀數(shù)比較Tab.4 Comparison of application time and correct reading number of Stroop color test between sleep disorder group and non-sleep disorder group ±s

表4 睡眠障礙組與非睡眠障礙組Stroop 色詞測試完成的應(yīng)用時間及正確閱讀數(shù)比較Tab.4 Comparison of application time and correct reading number of Stroop color test between sleep disorder group and non-sleep disorder group ±s

項目A 卡片應(yīng)用時間（s）B 卡片應(yīng)用時間（s）C 卡片應(yīng)用時間（s）A 卡片正確閱讀數(shù)（個）B 卡片正確閱讀數(shù)（個）C 卡片正確閱讀數(shù)（個）睡眠障礙組（n=41）34.54±4.73 46.90±7.69 104.07±9.01 47.44±1.98 46.63±2.26 35.12±8.07非睡眠障礙組（n=60）32.83±4.69 43.88±8.29 85.37±10.86 48.03±1.24 47.15±2.15 41.25±5.35 t 值1.787 1.850 9.096 1.711 1.160 4.264 P 值0.077 0.067＜0.001 0.092 0.249＜0.001

2.5 SBI 患者睡眠障礙、認(rèn)知執(zhí)行功能及焦慮抑郁的相關(guān)性分析偏相關(guān)分析顯示，PSQI 評分與MoCA 評分、C 卡片正確閱讀數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與HAMA評分、HAMD評分及C卡片應(yīng)用時間呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表5。而MoCA評分與HA-MA評分、HAMD評分無相關(guān)性（r= -0.019、-0.032，P= 0.854、0.751），C 卡片應(yīng)用時間與HAMA 評分、HAMD 評分無相關(guān)性（r= 0.072、-0.006，P=0.480、0.956），C 卡片正確閱讀數(shù)與HAMA 評分、HAMD 評分無相關(guān)性（r= -0.057、-0.083，P=0.575、0.414）。

表5 SBI 患者PSQI 評分與認(rèn)知執(zhí)行功能、焦慮抑郁的相關(guān)性分析Tab.5 Correlation between PSQI scores and cognitive executive function，anxiety and depression in SBI patients

3 討論

3.1 SBI 睡眠障礙的發(fā)生腦卒中后睡眠障礙的發(fā)生機制極其復(fù)雜［9］，目前尚不完全清楚，推測可能與腦水腫、腦血流量減少、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子失調(diào)、社會心理因素等相關(guān)。SBI 作為一種特殊類型的腦梗死，臨床上雖沒有典型的癥狀及體征，但影像學(xué)上有明確的梗死病灶，腦損傷仍然存在。受損腦細(xì)胞可能釋放興奮性氨基酸等毒性物質(zhì)，作用于網(wǎng)狀系統(tǒng)，產(chǎn)生興奮毒性作用，從而干擾睡眠-覺醒系統(tǒng)［10］。同時，腦損傷還可能影響多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子的合成與分泌，導(dǎo)致睡眠周期紊亂。國外有學(xué)者研究在腦卒中后一年的每個時間點失眠的發(fā)病率都穩(wěn)定在30%～37%［11］，國內(nèi)王超等［12］發(fā)現(xiàn)急性腦卒中后睡眠障礙的發(fā)生率為51.79%。目前國內(nèi)外尚未有研究報道關(guān)于SBI 后睡眠障礙的發(fā)生率。本研究顯示入組的101例SBI 患者中，睡眠障礙的發(fā)生率為40.59%，提示睡眠障礙在SBI 患者中較為普遍存在，臨床醫(yī)師應(yīng)注意重視及提高認(rèn)識，以便早期預(yù)防與治療。

3.2 SBI 睡眠障礙與認(rèn)知、執(zhí)行功能損害有臨床研究［13］發(fā)現(xiàn)，卒中后伴發(fā)睡眠障礙的患者認(rèn)知功能明顯受損，且受損程度與睡眠障礙程度呈正相關(guān)。在阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的研究中，提到睡眠障礙以及睡眠不足是AD 形成的危險因素之一，不同類型的睡眠障礙誘發(fā)AD 的風(fēng)險程度不同［14］。而有關(guān)帕金森病的研究，也指出伴有睡眠障礙的帕金森病患者更易出現(xiàn)認(rèn)知障礙，伴或不伴認(rèn)知障礙的患者睡眠質(zhì)量存在差異，提示兩者之間可能存在相互影響的關(guān)系［15］。目前對SBI 睡眠障礙及認(rèn)知功能障礙的研究較少，它們之間的關(guān)系也不明確。本研究發(fā)現(xiàn)SBI 睡眠障礙與認(rèn)知功能障礙存在顯著相關(guān)性，伴有睡眠障礙的SBI 患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，且以執(zhí)行功能受損為主要表現(xiàn)。執(zhí)行功能雖作為認(rèn)知功能的一部分，但也被稱為更高級的認(rèn)知功能。認(rèn)知功能障礙常以執(zhí)行功能損害為早期表現(xiàn)。本研究應(yīng)用Stroop 色詞測試評價兩組執(zhí)行功能，結(jié)果進一步反應(yīng)了SBI 睡眠障礙患者存在更差的執(zhí)行功能。

年齡和受教育水平是影響焦慮抑郁和認(rèn)知功能的重要因素［16-17］。本研究采用偏相關(guān)分析，在控制年齡、教育年限的影響前提下，顯示PSQI 評分與MoCA 評分、C 卡片正確閱讀數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與C卡片應(yīng)用時間呈正相關(guān)，提示PSQI 評分越高，睡眠障礙程度越重，認(rèn)知執(zhí)行功能損害可能就越重。并且進一步去除PSQI 評分的影響后，提示MoCA 評分、C 卡片正確閱讀數(shù)及C 卡片應(yīng)用時間與HAMA 評分、HAMD 評分無相關(guān)性，從而排除了本研究中SBI 睡眠障礙患者可能存在認(rèn)知執(zhí)行功能損害與焦慮抑郁互相影響的可能。關(guān)于SBI 睡眠障礙對認(rèn)知執(zhí)行功能影響的原因分析有以下幾個方面：（1）乙酰膽堿可通過作用乙酰膽堿受體來調(diào)節(jié)海馬體中的神經(jīng)元興奮性［18］，參與學(xué)習(xí)記憶及認(rèn)知注意。SBI 睡眠障礙患者的認(rèn)知損害可能與乙酰膽堿的異常合成分泌有關(guān)。（2）認(rèn)知功能與大腦的血流量及分布密切相關(guān)，大腦半球局部供血不足，將會導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。前額葉皮質(zhì)是調(diào)節(jié)執(zhí)行功能的重要結(jié)構(gòu)［19］，SBI 睡眠障礙患者由于睡眠質(zhì)量不佳會引起前額葉皮質(zhì)的血流量明顯下降［20］，從而造成執(zhí)行功能的損害。（3）阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）作為常見的睡眠障礙疾病，可表現(xiàn)為睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、日間過度嗜睡等。有研究表明，OSAHS 由于睡眠片段化、低氧及高碳酸血癥的影響，可出現(xiàn)記憶力減退、注意力不集中、執(zhí)行功能下降等認(rèn)知損害表現(xiàn)［21］。SBI 睡眠障礙患者同樣可能存在睡眠結(jié)構(gòu)異常，夜間各階段的睡眠時間及所占比例發(fā)生改變，可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。（4）慢性睡眠剝奪可能直接引起注意力、學(xué)習(xí)、記憶力及執(zhí)行功能的下降［22］。

3.3 SBI 睡眠障礙與焦慮抑郁有研究［23］表明，睡眠障礙與焦慮抑郁有著密切的關(guān)系，二者互相促進和影響。在腦卒中、帕金森病、癡呆、癲癇等疾病中，常常伴隨睡眠障礙與焦慮抑郁的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后與生存質(zhì)量［24］。本研究發(fā)現(xiàn)，伴有睡眠障礙的SBI 患者更易出現(xiàn)焦慮抑郁，且焦慮抑郁狀況重于非睡眠障礙者。偏相關(guān)分析提示，患者睡眠障礙越重，其焦慮抑郁狀況可能就越重。合并焦慮抑郁的患者可能進一步加重其睡眠障礙，嚴(yán)重者甚至可能產(chǎn)生自殺傾向，臨床上應(yīng)該重視、及時關(guān)注。關(guān)于SBI 睡眠障礙患者發(fā)生焦慮抑郁的機制可能是：SBI 睡眠障礙患者存在5-HT、NE 等神經(jīng)遞質(zhì)的合成分泌失調(diào)，而焦慮抑郁的發(fā)生便與5-HT、NE 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)，兩者的發(fā)生在神經(jīng)內(nèi)分泌基礎(chǔ)上有一定的共同之處。此外，睡眠本身對情緒的調(diào)節(jié)和穩(wěn)定具有重要作用，若長期存在睡眠障礙可導(dǎo)致焦慮抑郁等情緒障礙的發(fā)生。

綜上所述，SBI 睡眠障礙的發(fā)生率較高，伴有睡眠障礙的SBI 患者更易出現(xiàn)以執(zhí)行功能低下為主的認(rèn)知功能障礙，以及焦慮抑郁。并且SBI 患者睡眠障礙越重，其認(rèn)知執(zhí)行功能損害及焦慮抑郁狀況可能就越重。臨床上，應(yīng)關(guān)注SBI 睡眠障礙，對于合并睡眠障礙的SBI 患者應(yīng)注意篩查是否存在認(rèn)知執(zhí)行功能受損，以及評價其焦慮抑郁狀況，做到早期診治。本研究不足之處在于只進行了橫貫性研究，沒有縱向研究，且研究樣本量較小、選擇偏倚及單中心研究的局限性，有待進一步加大樣本量，進行長期追蹤研究。