馮同富 李雨雷 朱道靜 吳鶯 謝娟 方琳 王燕

1湖北省婦幼保健院婦科（武漢430070）；2華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院（武漢430074）

外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變（non-neoplasia epithelial disorder of skin and mucosa of vulva，NEDV）是指女性外陰黏膜及皮膚組織發(fā)生色素改變和變性的一種臨床常見疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制不明，病程較長，癥狀嚴(yán)重，嚴(yán)重影響患者的身心健康。雖然臨床上治療方法眾多，包括物理治療（微波、冷凍、激光等）、藥物（糖皮質(zhì)激素、中藥）和手術(shù)等，但總體來說療效欠佳，容易復(fù)發(fā)。目前，關(guān)于其治療方案的選擇還存在不少分歧和爭議，還未產(chǎn)生公認(rèn)的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”［1］。

高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）作為一種新的物理治療技術(shù)在NEDV 的治療上取得了明顯的效果，眾多的相關(guān)研究證明［2］，其治療效果接近或優(yōu)于傳統(tǒng)的治療藥物，而且療程短、收效快、近乎無創(chuàng)，因此，其一經(jīng)投入臨床便受到了廣大患者和醫(yī)生的青睞。但臨床中觀察發(fā)現(xiàn)，不同的NEDV 患者對HIFU 的治療效果存在不小的差異，而當(dāng)前關(guān)于HIFU 的眾多研究大多集中在其與其他治療方案的比較上，關(guān)于影響其治療效果的研究卻較少。已經(jīng)報(bào)道的少數(shù)研究結(jié)果僅提示年齡和病程可能是療效的預(yù)測因素之一［3］，但這些研究大多例數(shù)較少，僅有幾十例，其科學(xué)性、代表性和可信性值得商榷，而且部分研究結(jié)論之間存在矛盾，譬如病變面積和病理類型是否影響HIFU 的治療效果還存在爭議［3-4］，因此，非常有必要對影響其治療效果的相關(guān)因素進(jìn)行大樣本的、系統(tǒng)化研究。本研究的樣本量較大（共186例），除了從傳統(tǒng)的臨床相關(guān)因素分析療效外，還獨(dú)辟蹊徑地從病灶位置分布和心理因素角度出發(fā)分析和探討了其與預(yù)后的關(guān)系，此兩種因素對NEDV 療效的影響目前尚未見報(bào)道?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2014年1月至2018年6月在我院經(jīng)病理活檢證實(shí)并接受高強(qiáng)度聚焦超聲治療的NEDV 患者186例。按照1987年國際脈管性疾病研究學(xué)會的標(biāo)準(zhǔn)將其分為：硬化性苔癬型（lichen sclerosus，LSV）51例，鱗狀上皮細(xì)胞增生型（squamous hyperplasia，SHV）106例，硬化性苔蘚合并鱗狀上皮細(xì)胞增生型（lichen sclerosus combined with squamous hyperplasia，LSCSH）29例。年齡21～66 歲，平均45.64 歲，其中年齡＜50 歲者123例，50～66 歲者63例。病程＜3年者32例，3～10年者121例，＞10年者33例，平均病程3.7年。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期婦女、外陰癌或癌前病變以及急性生殖道炎癥婦女。本研究嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》并得到醫(yī)院倫理委員會的審核和批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署臨床研究知情同意書。

1.2 治療方法所有患者治療前進(jìn)行常規(guī)病史采集、婦檢、輔助檢查及外陰活檢，待活檢傷口痊愈并于月經(jīng)干凈后3～7 d 后進(jìn)行聚焦超聲治療，治療前常規(guī)備皮并排空膀胱。治療采用CZF 型婦科聚焦超聲治療儀（購自重慶海扶公司）進(jìn)行，采用骶管麻醉或腰硬聯(lián)合麻醉。工作參數(shù)：頻率為9.5～10.5 MHz，功率為4～5 W，脈沖1 000～1 100 Hz。使用專用耦合劑作為傳導(dǎo)介質(zhì)，治療頭緊貼患者病變區(qū)皮膚，以3～5 mm/s 的速度進(jìn)行勻速掃描，輻照的間距為2 mm，輻照能量分布按面積輻照5～10 遍，根據(jù)面積的大小總的輻照時(shí)間為10～40 min。治療范圍應(yīng)包括整個(gè)病變區(qū)域及其邊緣外5 mm。當(dāng)病灶處皮膚水腫、皺褶消失后即停止輻射治療，記錄相關(guān)治療參數(shù)。治療后馬上在治療區(qū)涂抹燒傷膏，24～48 h 內(nèi)間斷冰敷，并進(jìn)行35%硫酸鎂濕敷促進(jìn)消退水腫。所有患者治療后留院嚴(yán)密觀察3～5 d，出院后均定期門診隨診至少半年，觀察和記錄臨床治療副反應(yīng)及效果。

1.3 療效判斷在治療前后，根據(jù)所有患者的外陰皮膚組織結(jié)構(gòu)變化情況、皮膚體征、瘙癢程度進(jìn)行評分［5］（表1）和療效評定，治療效果分治愈、有效、無效三個(gè)級別，其標(biāo)準(zhǔn)分別如下，治愈：患者的體征和癥狀全部消失，病灶區(qū)皮膚顏色及彈性恢復(fù)正常，病檢示為正常皮膚，評0～5 分。有效：瘙癢癥狀部分改善，病灶區(qū)縮小，黏膜和皮膚色澤轉(zhuǎn)為淡紅色。病檢示外陰皮膚基本恢復(fù)正常，評6～10 分。無效：瘙癢癥狀持續(xù)存在，黏膜及皮膚無變化。病檢示外陰皮膚組織結(jié)構(gòu)無變化，評11～15 分。大多數(shù)患者僅需治療1 次，少數(shù)患者需重復(fù)治療，本研究病例的療效判定時(shí)間結(jié)點(diǎn)為一次治療后的半年。

表1 外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的臨床療效評分表Tab.1 Grading of clinical effect for non neoplastic epithelial disorders of vulva

1.4 抑郁焦慮分度患者的抑郁和（或）焦慮情況通過抑郁自評量表和焦慮自評量表進(jìn)行評估。上述兩個(gè)自評量表均采用4 級評分制，分別各含20個(gè)項(xiàng)目，各項(xiàng)得分求和后乘以1.25 為標(biāo)準(zhǔn)評分。抑郁分度界定：總標(biāo)準(zhǔn)評分的分割值為53 及59，53～59 為輕度抑郁，≥60 為重度抑郁。焦慮分度界定：總標(biāo)準(zhǔn)評分分割值為50 及59，50～59 為輕度焦慮，≥60 為重度焦慮。

1.5 外陰病變的分區(qū)界定以陰唇前聯(lián)合、陰唇系帶為上下頂點(diǎn)，以左右大陰唇內(nèi)側(cè)緣為邊線，將外陰分為中心區(qū)和邊緣區(qū)，并以此將病變分為中心區(qū)病變和邊緣區(qū)病變。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用聚焦超聲治療前后自身對照研究，利用SPSS 25.0 軟件處理數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析不同病理類型、病程長短、年齡、瘙癢程度、病變位置、焦慮和（或）抑郁情況對NEDV 治愈率的影響。組間比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果病變區(qū)域在治療后立刻出現(xiàn)皮膚黏膜的充血水腫，12～24 h 達(dá)到高峰。部分患者瘙癢癥狀馬上消失。治療結(jié)束后24～48 h，治療區(qū)域明顯水腫、充血，皮下局部變硬，但疼痛不明顯。治療結(jié)束后1 周，治療區(qū)域水腫全部減退，皮下組織仍稍硬，病灶區(qū)皮膚顏色轉(zhuǎn)為肉紅色。治療后1 個(gè)月，癥狀基本消失，外陰皮膚顏色轉(zhuǎn)為粉紅色，病變區(qū)域縮小，皮膚彈性恢復(fù)正常。治療后3 個(gè)月，癥狀完全消失，病變區(qū)域明顯縮小，皮膚顏色逐漸恢復(fù)正常。治療后半年，病變區(qū)域皮膚顏色恢復(fù)正常。186例聚焦超聲治療患者中，治愈94例（50.54%），有效83例（44.62%），無效9例（4.83%），總有效率95.16%。所有患者中僅有13例出現(xiàn)輕度皮膚灼傷，相應(yīng)區(qū)域出現(xiàn)水皰以及少許潰破，經(jīng)積極對癥處理后完全愈合，未形成明顯瘢痕。

2.2 影響因素分析

2.2.1 病灶部位不同病灶部位的患者治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝35.71，P＜0.01），中心區(qū)患者和混合區(qū)患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.06，P＞0.05）；邊緣區(qū)患者和中心區(qū)及混合區(qū)患者分別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.69，P＜0.01；χ2＝17.84，P＜0.01）。見表2。

表2 不同瘙癢部位患者聚焦超聲治療效果的比較Tab.2 Comparison of the therapeutic effect of patients with different lesion sites 例（%）

2.2.2 瘙癢程度不同瘙癢程度的患者治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝41.97，P＜0.01），0～1 分患者和2 分及3 分患者分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.68，P＜0.01；χ2＝33.96，P＜0.01）；2 分患者和3 分患者相比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝21.72，P＜0.01）。見表3。

表3 不同瘙癢程度患者聚焦超聲治療效果的比較Tab.3 Comparison of the therapeutic effect of patients with different itch degrees 例（%）

2.2.3 年齡不同年齡段患者治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝10.91，P＜0.05），21～35 歲和36～50歲相比較，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.49，P＞0.05）；21～35 歲和51～66 歲相比較，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.79，P＜0.01）；36～50 歲和51～66 歲相比較，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.29，P＜0.01）。見表4。

表4 不同年齡患者聚焦超聲治療效果的比較Tab.4 Comparison of therapeutic effect on patients with different ages 例（%）

2.2.4 病程不同病程間的治愈率組間總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝21.04，P＜0.01），＜3年組與3～10年組的治愈率均明顯高于＞10年組（χ2＝8.16，P＜0.01；χ2＝7.26，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但＜3年組和3～10年組比較治愈率無明顯差異（χ2＝0.79，P＞0.05）。見表5。

表5 不同病程患者聚焦超聲治療效果的比較Tab.5 Comparison of the therapeutic effect on patients with different disease courses 例（%）

2.2.5 病理類型不同的病理類型間療效比較，治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝10.44，P＜0.05），鱗狀上皮增生型的治愈率60.38%（64/106）高于硬化苔蘚型35.29%（18/51），但3 組的有效率及總體有效率差異均無顯著性（P＞0.05）。見表6。

表6 不同病理類型患者聚焦超聲治療效果的比較Tab.6 Comparison of therapeutic effect on different types例（%）

2.2.6 焦慮和（或）抑郁情況不同焦慮和（或）抑郁情況的患者治愈率及有效率比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝16.12，P＜0.01；χ2＝11.81，P＜0.01）。見表7。

表7 不同焦慮和（或）抑郁情況患者聚焦超聲治療效果的比較Tab.7 Comparison of the therapeutic effect of patients with different anxiety and/or depression levels 例（%）

3 討論

當(dāng)前，對NEDV 的發(fā)病機(jī)制尚無明確和統(tǒng)一的結(jié)論。臨床研究表明，該病的發(fā)生與不潔性交史（博氏疏螺旋體［6］、HPV 病毒［7］、EBV 病毒［8］等）、反復(fù)陰道炎、情緒失常、過敏體質(zhì)、外陰局部潮濕刺激等關(guān)系密切［9］?；A(chǔ)研究則表明該病可能與患者細(xì)胞周期障礙［10］、CD34 及P16 表達(dá)異常［11-12］、自身抗體激活［13］、局部免疫失調(diào)［14-15］及局部微循環(huán)缺陷［16］有關(guān)。目前，臨床上的各種非手術(shù)療法雖能部分減輕癥狀但總體療效較差，而接受手術(shù)的患者復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，且部分患者術(shù)后會出現(xiàn)瘢痕攣縮，造成性生活疼痛和困難，對患者的身心健康都產(chǎn)生較大影響［17-18］。在這種背景下，HIFU作為一種新興的物理治療技術(shù)被逐步應(yīng)用于NEDV 的治療。經(jīng)觀察，HIFU因其良好的組織穿透性及能量定位沉積性，可以改善局部微循環(huán)，促進(jìn)血管形成，由深至淺地促進(jìn)健康組織的再生、修復(fù)及表皮的重建，使病變組織的色澤、形態(tài)、彈性和功能［19］逐步恢復(fù)正常。另外，HIFU還具有侵襲性小、安全性好、有效性高、可重復(fù)使用等優(yōu)點(diǎn)，因此，其一經(jīng)問世得到了世界各國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的認(rèn)可和接受，被證明是一種治療NEDV 的有效方法，并有逐漸替代其他治療方案的趨勢［20-21］。因此，探討影響聚焦超聲治療效果的相關(guān)因素具有重要的臨床意義。

本研究采用HIFU 技術(shù)對186例外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變患者進(jìn)行了治療和療效評估，總有效率達(dá)95.16%，與已報(bào)道的其他研究結(jié)果一致［3-4］。不同病理類型患者的治愈率有明顯差異，增生型患者的治愈率為60.38%，明顯高于苔蘚型患者的35.29%和混合型的41.37%，但各組間的有效率卻無明顯差異，其原因可能和不同病理類型的組織結(jié)構(gòu)有關(guān)。鱗狀上皮增生的病理特點(diǎn)多為表層過度角化，細(xì)胞層增厚不規(guī)則，上皮層偽足向下拉伸，偽足間的真皮層乳頭明顯水腫、增厚，并可見炎細(xì)胞浸潤。硬化性苔蘚型的的病理特點(diǎn)為表皮明顯萎縮，棘層顯著變薄，基底層細(xì)胞液化、空泡變性，上皮層偽足消退或變鈍。彼此之間的這種差異可能導(dǎo)致了病變組織對超聲波吸收的能量有所不同所致，進(jìn)而產(chǎn)生不同的效果。本結(jié)論與RUAN 等［22］及SUN 等［23］的研究結(jié)果一致，但與李成志等［24］的研究結(jié)果相左。分析原因，可能是后者的樣本量不足存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚。本研究還發(fā)現(xiàn)病程長短不同，瘙癢程度不同，患者的預(yù)后也有顯著性差別，病程越長，瘙癢程度越重，療效越差，這一結(jié)論和YE 等［4］的研究結(jié)果一致。其原因可能是因病程較長或瘙癢程度較重，患者反復(fù)抓撓，局部的皮膚結(jié)構(gòu)破壞或改變明顯，這樣在聚焦超聲治療的過程中，能量容易積聚在局部造成組織損傷，從而降低了治療效果。另外，患者的預(yù)后也和其年齡密切相關(guān)，在相同的條件下，患者的年齡越小治療效果越好。其原因可能是隨著患者年齡的增大其皮膚的愈合和再生能力逐漸衰退，另外，不同年齡患者的皮膚對超聲波的吸收能力也存在差異。年輕患者的病變皮膚再生能力強(qiáng)，愈合快，病情容易得到控制和逆轉(zhuǎn)，因此青春期的患者有自愈的可能，多半不需要過度治療，但及時(shí)、較早的診斷和干預(yù)，可以避免生殖器皮膚的不可逆改變，提高其自愈的概率［25］。

本研究發(fā)現(xiàn)病變部位不同，治愈效果也存在明顯差異。課題組首次創(chuàng)造性地以陰唇前聯(lián)合、陰唇系帶為上下頂點(diǎn)，以左右大陰唇內(nèi)側(cè)緣為邊線，將外陰分為中心區(qū)和邊緣區(qū)，并以此將病變分為中心區(qū)病變和邊緣區(qū)病變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外陰邊緣區(qū)病變患者的治愈率要明顯高于中心區(qū)和混合區(qū)患者?？赡苁且?yàn)橥怅幹行膮^(qū)主要是小陰唇、陰蒂及陰道前庭，這些區(qū)域形態(tài)不規(guī)整、治療時(shí)不能有效展平和固定，使治療頭不能有效地緊貼病變皮膚勻速掃描，從而影響最終的治療效果。

另外，由于本病病因不清、病程漫長、無特效治療，患者大多長期精神壓力巨大，伴有睡眠和性生活障礙［26］，加之病變區(qū)位于隱私部位，患者往往難于啟齒，容易產(chǎn)生煩躁、焦慮、抑郁等不良情緒。國外有學(xué)者研究報(bào)道，NEDV 患者焦慮或抑郁的發(fā)生率明顯高于對照組［27］，這提示在治療NEDV 的過程中，不但要改善患者的軀體癥狀，更要積極解除其心理不良情緒。以往的研究多認(rèn)為焦慮和抑郁是NEDV 的結(jié)果，但本研究發(fā)現(xiàn)有明顯焦慮或抑郁的患者其治愈的有效率明顯低于輕度或無焦慮（抑郁）患者，這說明焦慮（抑郁）的情緒不僅是“果”更是潛在的“因”。越焦慮、抑郁，患者的治療效果就越差，治療效果越差，就更加焦慮抑郁，這讓患者進(jìn)入了一個(gè)“惡性循環(huán)”。因此，本研究提示臨床醫(yī)生不應(yīng)忽視心理因素對NEDV治療的影響，應(yīng)該遵循生物-心理-社會醫(yī)學(xué)的模式，在給予患者生物治療同時(shí)，也應(yīng)實(shí)施系統(tǒng)的心理治療和健康教育，譬如：講解NEDV 的相關(guān)知識增加其治療信心，多關(guān)愛患者、幫助其調(diào)節(jié)放松心情，及時(shí)心理干預(yù)，必要時(shí)加用抗焦慮/抑郁藥物等。

本研究提示臨床上應(yīng)根據(jù)患者的病變部位、瘙癢程度、年齡、病程及病理類型等制定合適的、個(gè)體化的治療方案，同時(shí)需兼顧患者的心理因素，必要時(shí)給予一定的心理疏導(dǎo)以達(dá)到最佳的治療效果。本研究的不足在于隨訪時(shí)間相對較短，因此，這還需要延長隨訪時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步的研究。另外，影響患者治療效果的因素還有很多，比如：設(shè)備參數(shù)、操作者的手法和經(jīng)驗(yàn)、麻醉方式等，這需要在日后的臨床使用中進(jìn)一步的總結(jié)和探討。