李 劍 徐向英，2 呂 研

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的腫瘤，其中小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)約占全部肺惡性腫瘤的15%～20%。惡性度極高且預(yù)后較差，未接受治療的患者中位生存期僅2～4個(gè)月[1]。外科手術(shù)只在極少數(shù)I期患者中顯示生存獲益。SCLC的治療藥物首選以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。最常見(jiàn)的是依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)方案，也是目前為止的一線化療標(biāo)準(zhǔn)方案[2]。雖然SCLC對(duì)放化療敏感，但由于其生物學(xué)特性決定的其倍增時(shí)間短，進(jìn)展極快且容易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，首程治療后約80%的局限期患者和幾乎所有的廣泛期患者均在1年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)[3]。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)放療技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的病人在長(zhǎng)期生存中出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于SCLC首程治療后復(fù)發(fā)的患者如何進(jìn)行二線治療也成為了影響SCLC患者生存期的重要因素之一。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集了2007年1月—2015年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院治療的經(jīng)病理確診的局限期SCLC首程治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者病例資料，共86例。其中再程放化綜合治療組(C&R)的患者38例，單純放療組(Radio)24例，單純化療組(Chemo)24例。中位年齡57歲(29～76歲)，首程化療方案為依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)或依托泊苷聯(lián)合卡鉑(EC)方案。

1.2 再程治療方法

所有患者再程放療均采用三維適形放射治療(3-Dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)或適型調(diào)強(qiáng)放射治療(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)，定位時(shí)患者仰臥位，采用熱塑負(fù)壓真空膜固定，患者在平靜呼吸下采用螺旋CT模擬機(jī)進(jìn)行定位掃描，層厚5 mm，掃描范圍包括疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展的部位及相應(yīng)的淋巴結(jié)引流區(qū)，然后將定位圖像及靶區(qū)信息傳送到Pinnacle-ACQSIM工作站。結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果在ACQ-sim工作站上進(jìn)行靶區(qū)勾畫。依據(jù)ICRU62號(hào)報(bào)告，腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume，GTV)包括腫瘤及縱隔內(nèi)截面直徑≥1 cm的淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)(Clinic target volume，CTV)在GTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)6～8 mm。計(jì)劃靶區(qū)(Planning target volume，PTV)在CTV邊緣的基礎(chǔ)上外擴(kuò)5～8 mm。采用Precise-plan2.02完成治療計(jì)劃，根據(jù)劑量體積直方圖(DVH)優(yōu)化設(shè)計(jì)方案。照射劑量為1.8～2.0 cGy/次，照射總劑量2 000～6 460 cGy，1次/天，5次/周，連續(xù)3～7周。首程放療時(shí)，照射野范圍包括原發(fā)腫瘤和(或)縱隔(和)或肺門轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。再程放療時(shí)，照射野范圍應(yīng)盡可能縮小，對(duì)于原位復(fù)發(fā)的病人，只照射腫瘤GTV，注意正常組織器官受量，盡可能提高腫瘤組織受量。對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人盡可能的給予根治性劑量。

所有復(fù)發(fā)患者均接受3DCRT/IMRT治療，中位照射劑量為5 600 cGy(2 000～6 460 cGy)，1.8～2.0 Gy/次，5次/周，照射部位包括復(fù)發(fā)或進(jìn)展的肺部病灶、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶及直徑≥1 cm的陽(yáng)性淋巴結(jié)。再程治療的86例患者中，有63例患者接受了化療，其中60例患者接受以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，聯(lián)合藥物主要包括依托泊苷/多西他賽/伊立替康/異環(huán)磷酰胺/吉西他濱/酒石酸長(zhǎng)春瑞濱。另有3例患者行單藥化療，其中2例患者接受的化療藥物是依托泊苷，1例接受的是吉西他濱?；煹闹形恢芷跀?shù)為3次(1～5次)。

1.3 療效評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在治療結(jié)束后一個(gè)月根據(jù)影像學(xué)檢查進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，完全緩解(Complete remission，CR)：腫瘤完全消失至少維持4周以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解(Partial remission，PR)：腫瘤消退≥50%，至少維持4周且無(wú)新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)：腫瘤消退<50%或增大<25%；疾病進(jìn)展(Progressive disease，PD)：腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。CR和PR為有效，SD和PD為無(wú)效，總有效率=CR+PR。

1.4 隨訪

復(fù)發(fā)或進(jìn)展的SCLC患者再程治療遠(yuǎn)期療效的觀察指標(biāo)為中位無(wú)進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)、中位總生存期(Overall survival，OS)和1年、2年、3年總生存率。隨訪截止時(shí)間2018年12月31日。局部復(fù)發(fā)腫瘤PFS定義為再程治療結(jié)束至腫瘤進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間，OS指接受再程治療開(kāi)始第一天至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間，兩者均以月計(jì)算。

1.5 毒副反應(yīng)評(píng)定

根據(jù)美國(guó)腫瘤放療協(xié)作組(RTOG)急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用R統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和可視化，對(duì)不同的治療方式與近期療效和毒副反應(yīng)的關(guān)系分析采用Fisher精確檢驗(yàn)。繪制不同治療方式的OS和PFS的Kaplan-meier生存曲線，用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行預(yù)后差異分析。預(yù)后影響因素的單因素分析、多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

再程放化綜合治療組、單純放療組和單純化療組的局部緩解率分別為34.21%、37.50%和29.17%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=6.999，P=0.1359)(表1)。提示接受放化綜合治療的患者的近期療效并未優(yōu)于單純放療或單純化療。

表1 各組治療近期療效比較[n(%)]

2.2 遠(yuǎn)期療效

再程放化綜合治療組、單純化療組和單純放療組1年生存率分別為73.70%、45.40%和32.90%(P=0.015)；2年生存率為52.10%、19.90%和21.90%(P=0.019)；3年生存率為47.4%、19.90%和21.90%(P=0.003)，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。提示接受放化綜合治療的患者的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單純放療及單純化療。

表2 各組治療遠(yuǎn)期療效比較[n(%)]

2.3 生存期比較

本研究中，再程放化綜合治療組、單純放療組和單純化療組的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間分別為4個(gè)月(1～20個(gè)月)、2個(gè)月(1～7個(gè)月)和3個(gè)月(1～16個(gè)月)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.34)(圖1)；再程放化綜合治療組的患者的中位總生存期為25個(gè)月(3～135個(gè)月)；單純放療組的患者中位總生存期為8個(gè)月(1～59個(gè)月)；單純化療組的患者中位總生存期為12個(gè)月(1～108個(gè)月)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.0089)(圖2)。

2.4 局限期SCLC再程治療生存相關(guān)因素分析

單因素分析顯示：再程治療方式、患者復(fù)發(fā)時(shí)KPS評(píng)分狀態(tài)、患者復(fù)發(fā)時(shí)年齡、患者復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、再程放療劑量與SCLC的再程治療生存期有關(guān)(P<0.05)(表3)。多因素分析結(jié)果顯示：再程治療方式、患者復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、再程放療劑量是患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)(表4)。

2.5 治療毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

研究中出現(xiàn)的相關(guān)毒性反應(yīng)大多數(shù)患者均可耐受。再程放化綜合治療組出現(xiàn)Ⅳ級(jí)的血液學(xué)毒性反應(yīng)4名(10.5%)，出現(xiàn)Ⅲ級(jí)的血液學(xué)毒性反應(yīng)6名(15.7%)；單純化療組出現(xiàn)Ⅳ級(jí)的血液學(xué)毒性患者2名(8.3%)，出現(xiàn)Ⅲ級(jí)的血液學(xué)毒性反應(yīng)的患者7名(29.1%)；單純放療組1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)的血液學(xué)毒性反應(yīng)(4.1%)(表5)。再程放化綜合治療組與單純放療組的患者均未出現(xiàn)Ⅱ級(jí)以上嚴(yán)重的放療反應(yīng)及并發(fā)癥(表6)。三組之間毒性反應(yīng)結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但再程放化綜合治療組和單純化療組毒性反應(yīng)明顯多于單純放療組，提示化療可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生，但患者可耐受。

圖1 無(wú)進(jìn)展生存期生存曲線

圖2 總生存期生存曲線

表3 SCLC再程治療生存相關(guān)單因素分析

表4 SCLC再程治療后OS影響因素的多因素分析

表5 SCLC復(fù)發(fā)或進(jìn)展后再程治療的毒性反應(yīng)[n(%)]

表6 SCLC復(fù)發(fā)或進(jìn)展后再程治療的毒性反應(yīng)[n(%)]

3 討論

肺癌是世界上發(fā)病率及死亡率均最高的惡性腫瘤，其中，SCLC約占肺癌總數(shù)的15～20%[1]。SCLC對(duì)初始放化療極為敏感，但是容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及進(jìn)展、生存期短，且目前暫無(wú)明顯有效的靶向藥物。對(duì)于局限期SCLC出現(xiàn)復(fù)發(fā)是否就直接意味著生存期的縮短目前暫無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道，但是復(fù)發(fā)后行再程治療可以提高患者的生存率[4]。目前，SCLC患者首程接受過(guò)放化療后復(fù)發(fā)再程治療的方法主要有化學(xué)治療、放射治療、營(yíng)養(yǎng)支持治療、姑息減癥治療及中藥治療。其中，再程放療是重要的治療手段，對(duì)于局部復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞癌(Non small cell lung cancer，NSCLC)，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在精準(zhǔn)放療的前提下給予單次大劑量，分割次數(shù)少的立體定向放射治療技術(shù)(SABR/SBRT)[5-7]，但對(duì)于局部復(fù)發(fā)的SCLC，國(guó)內(nèi)外暫無(wú)相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。

研究發(fā)現(xiàn)，再程治療放化療聯(lián)合療效明顯優(yōu)于單純放療和單純化療，中位總生存期分別為15個(gè)月、8個(gè)月和6.5個(gè)月。歐廣飛等[8]對(duì)180例患者行再程治療的回顧性分析結(jié)果顯示與本文相似。李治樺等[9]對(duì)152例患者行復(fù)發(fā)后再程化療的研究結(jié)果顯示：二線化療可以為一線失敗的患者帶來(lái)生存獲益，效果優(yōu)于支持治療。不同的方案近期緩解、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期相似。總體的客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為39.5%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)為59.2%，另有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道得出相似的結(jié)果[10]。Gervais等[11]人對(duì)于復(fù)發(fā)性SCLC二線口服化療(65例)與靜脈化療(66例)進(jìn)行了相關(guān)對(duì)比，OS與PFS(月)分別是6.1vs. 5.8和3.0vs. 3.1，DCR為61.6%vs. 45.5%，證明了二線化療時(shí)選擇口服給藥的方式也是可行的。對(duì)于二線單純應(yīng)用放射治療的結(jié)果國(guó)內(nèi)外暫無(wú)報(bào)道。

對(duì)于近期療效的評(píng)價(jià)，Shi等[12]對(duì)接受二線治療的SCLC患者的調(diào)查研究結(jié)果顯示：PR14例(13.2%)，SD 30例(28.3%)，PD 62例(58.5%)。與本研究的近期療效評(píng)價(jià)結(jié)果不一致?？紤]是Shi等的研究入組患者包括確診時(shí)即為廣泛期的患者，所以PD患者比例明顯增高。

本研究中未觀察到明顯的心臟及脊髓毒性反應(yīng)，大多數(shù)患者均可耐受。放化組和放療組出現(xiàn)的放療毒性反應(yīng)主要是Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)的毒性反應(yīng)，包括頭暈、皮膚色素沉著等。李治樺等[9]研究121例接受二線化療的SCLC患者，其中最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性為白細(xì)胞減少和貧血，Ⅲ度、Ⅳ度的白細(xì)胞減少和貧血發(fā)生率分別是32.4%和22.6%。與本研究結(jié)果相似。其四個(gè)亞組間血液學(xué)毒性沒(méi)有差異，與本研究結(jié)果一致。于舒飛等[13]對(duì)二線化療的研究結(jié)果也顯示觀察組與對(duì)照組間的血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性的發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，再程放療聯(lián)合化療對(duì)首程接受放化療失敗的SCLC患者的遠(yuǎn)期療效是值得肯定的，毒性反應(yīng)亦在可耐受范圍內(nèi)。若患者狀態(tài)差，不適合化療、拒絕化療或不適合放療、拒絕放療，單純放療或化療雖可以使患者獲得相似的局部控制率，但遠(yuǎn)期療效不及放化綜合治療。精準(zhǔn)放療技術(shù)的更新和進(jìn)步，可大大降低對(duì)周圍正常組織的損傷，在保護(hù)正常的肺組織的同時(shí)，可提高再程放療劑量，使患者獲得更長(zhǎng)的生存，但對(duì)于接受再程治療的患者的晚期毒副反應(yīng)及并發(fā)癥還有待于進(jìn)一步觀察。