王利娟 楊旭明 吳苑苑 陳瑞曉

471003洛陽(yáng)，河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、非酒精性脂肪肝、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈鈣化、高敏C反應(yīng)蛋白及胰島素抵抗指數(shù)升高有關(guān)，且增加心血管疾病的患病率和全因死亡率[1]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種特異性心血管疾病炎癥因子，主要與載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)結(jié)合的低密度脂蛋白膽固醇有關(guān)，其水平下降能夠改善患者預(yù)后[2]。冠心病患者SCH是否與血漿Lp-PLA2水平有關(guān)，目前相關(guān)研究較少，故進(jìn)行本研究分析兩者的關(guān)系，為臨床治療提供新的方向。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為病例對(duì)照研究。選擇2017年1月至2018年12月因疑診冠心病于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管病區(qū)住院行冠狀動(dòng)脈造影并確診為冠心病的患者717例。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)有典型的胸痛或胸悶癥狀；(2)行冠狀動(dòng)脈造影至少有1支血管狹窄≥50%。冠狀動(dòng)脈造影由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生共同完成，采用Judkin法穿刺橈動(dòng)脈，進(jìn)行多體位造影檢查左、右冠狀動(dòng)脈，使用島津公司數(shù)字減影血管造影機(jī)的冠脈造影定量分析軟件分析冠脈病變，同一操作者測(cè)量?jī)纱危∑骄禐樽罱K數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)；(2)有甲狀腺疾病或治療史；(3)服用影響甲狀腺激素的藥物，如胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、避孕藥等；(4)一周內(nèi)服用阿司匹林或降酯類藥物；(5)相關(guān)資料不完善。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

入院后，采用調(diào)查問(wèn)卷方式獲得患者的基本信息，包括高血壓、糖尿病、服藥情況、吸煙、飲酒。高血壓指收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，或既往診斷高血壓目前服用降壓藥物。糖尿病指空腹血糖≥7.0 mmol/L，或既往診斷糖尿病目前服用降糖藥物。入院第2天早晨空腹抽取肘前靜脈血送檢，采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproten-cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1， ApoA1)、ApoB、血糖等，血促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離三碘甲狀腺激素(free triiodothyroid hormone ，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺激素(free thyroid hormone ，F(xiàn)T4)采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)(西門子化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀，德國(guó)西門子公司生產(chǎn))。

1.3 分組

根據(jù)甲狀腺功能將患者分為SCH組(110例)和甲狀腺功能正常組(607例)。SCH為TSH升高超過(guò)參考值上限，而FT3和FT4在參考值范圍內(nèi)。Lp-PLA2使用免疫吸附法檢測(cè)(UPT-3A上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀，北京熱景生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn))，根據(jù)Lp-PLA2表達(dá)水平的四分位數(shù)將患者分為4組：第1組(Lp-PLA2≤111.34 ng/ml，179例)、第2組(111.35 ng/ml≤Lp-PLA2≤135.94 ng/ml，180例) 、第3組(135.95 ng/ml≤Lp-PLA2≤181.91 ng/ml，179例)、第4組(Lp-PLA2≥181.92 ng/ml，179例)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本資料

在納入研究的717例患者中，SCH患者有110例，患病率為15.3%，其中女性占9.3%，男性占6.0%。SCH組患者女性較多，且TSH、Lp-PLA2、TG、LDL-C、ApoB水平較甲狀腺功能正常組明顯升高，而FT3、FT4、ApoA1水平較甲狀腺功能正常組明顯降低(均為P<0.05)(表1)。

2.2 4組患者基本資料比較

根據(jù)Lp-PLA2水平四分位數(shù)將患者分為4組，由低到高依次是(94.68±13.39)ng/ml、(122.23±6.72)ng/ml、(156.73±12.77)ng/ml、(319.31±119.56)ng/ml。4組不同水平Lp-PLA2患者之間，高血壓和SCH患者比例、TSH、FT3、FT4、LDL-C、ApoA1、ApoB水平不同，隨著Lp-PLA2水平升高，高血壓和SCH患者比例升高，TSH、LDL-C、ApoB水平升高，而FT3、FT4水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)(表2)。

2.3 相關(guān)性分析

有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量進(jìn)一步分析與Lp-PLA2的相關(guān)性，結(jié)果顯示高血壓、SCH、TSH、LDL-C、ApoB與Lp-PLA2呈正相關(guān)，而 FT3、FT4與Lp-PLA2呈負(fù)相關(guān)(均為P<0.05)(表3)。

2.4 逐步多元線性回歸分析

將性別、高血壓、SCH、FT3、FT4、TSH對(duì)數(shù)、LDL-C、ApoA1、ApoB納入逐步多元線性回歸，分析影響Lp-PLA2的因素，結(jié)果顯示FT3、FT4、LDL-C、SCH和高血壓是影響Lp-PLA2濃度的危險(xiǎn)因素(均為P<0.05)(表4)。

表1 兩組患者基本資料比較

注：a原數(shù)據(jù)非正態(tài)分布，經(jīng)log對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布

表2 4組不同水平Lp-PLA2患者之間基本資料比較

注：a原數(shù)據(jù)非正態(tài)分布，經(jīng)log對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布

表3 Lp-PLA2與變量之間的相關(guān)性

表4 Lp-PLA2與變量之間多元線性回歸分析

3 討論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)冠心病患者SCH與Lp-PLA2水平密切相關(guān)，在多元線性回歸分析中調(diào)整其他相關(guān)因素后，SCH仍是Lp-PLA2升高的危險(xiǎn)因素。甲狀腺激素對(duì)維持心血管穩(wěn)態(tài)很重要，甲狀腺功能異常的冠心病患者預(yù)后差[3]。SCH一般無(wú)明顯臨床癥狀，主要靠實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為TSH升高，而FT3和FT4正常。SCH在人群中的患病率為3%～15%[4]，其發(fā)病與性別、年齡和進(jìn)食碘有關(guān)，女性、老年人及缺碘地區(qū)人群患病率高[5]。在我們的研究中，患者平均年齡為63.1歲，SCH患病率為15.3%，女性9.3%，男性6.0%，與既往研究相似。

SCH患者的TC、TG、LDL-C、氧化型低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a和同型半胱氨酸水平升高，HDL-C水平降低，內(nèi)皮依賴性血管反應(yīng)降低等被認(rèn)為是冠心病發(fā)病和影響預(yù)后的機(jī)制[6]。關(guān)于SCH對(duì)血脂的影響，Bonora等[7]的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，SCH患者LDL-C和ApoB較甲功正常組高，而在Delitala等[8]研究發(fā)現(xiàn)兩組患者無(wú)明顯區(qū)別，但是目前多數(shù)研究顯示SCH患者LDL-C和ApoB升高。在本研究中，SCH組患者TG、LDL-C和ApoB較高，而TC較甲功正常組無(wú)明顯異常。SCH患者TG水平較高的原因一方面可能是脂蛋白酯酶活性降低，水解與TG結(jié)合的脂蛋白能力下降，使TG清除減少，血濃度升高[9]；另一方面，SCH使腸源性ApoB48水平升高，不僅使富含TG的脂蛋白產(chǎn)生增多，而且延緩其清除和代謝[10]。SCH主要通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇代謝從而影響血脂水平。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶是膽固醇合成的限速酶，磷酸化后活性降低，去磷酸化后活性增加。TSH不僅能夠促進(jìn)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的表達(dá)，而且抑制其磷酸化，促進(jìn)膽固醇合成[11]。研究顯示，肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體的表達(dá)也與膽固醇水平有關(guān)，常與ApoB相關(guān)的LDL-C結(jié)合，促進(jìn)膽固醇清除，降低膽固醇水平[12]。甲狀腺功能減退時(shí)低密度脂蛋白受體轉(zhuǎn)錄水平下降；此外，血中前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9濃度也升高，從而使LDL-C濃度升高[13]。

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶，是一種特異性心血管炎癥標(biāo)志物，通過(guò)水解氧化型低密度脂蛋白產(chǎn)生游離脂肪酸和溶血卵磷脂，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展中起重要作用，并且增加斑塊的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生[14]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)SCH組患者Lp-PLA2水平較高，進(jìn)行多元相關(guān)回歸分析顯示SCH、FT3、FT4是影響Lp-PLA2的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；但是，TSH未顯示，可能與SCH患者的臨床特點(diǎn)改變主要由甲狀腺激素改變引起而不是TSH有關(guān)[15]。

此外，SCH導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生，如高敏C反應(yīng)蛋白、髓過(guò)氧化物酶等，從而使Lp-PLA2升高，是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。對(duì)于甲狀腺激素對(duì)Lp-PLA2的影響，目前相關(guān)研究較少，在Milionis等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SCH患者給予左甲狀腺激素替代治療后血脂、Lp-PLA2較前下降，但為小樣本短期研究，需要擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。肥胖患者一般合并脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、糖尿病，一些研究認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2與肥胖有關(guān)，但是本研究中4組患者的體質(zhì)指數(shù)無(wú)明顯差異，可能與選擇偏移有關(guān)。

SCH與高血壓的關(guān)系目前有爭(zhēng)議，Liu等[17]研究顯示SCH者高血壓患病率高，而在Yu等[15]研究中SCH組和甲功正常組比較高血壓患病率無(wú)明顯區(qū)別。本研究中，Lp-PLA2與高血壓呈正相關(guān)，隨著其水平升高，高血壓患者比例越高，調(diào)整相關(guān)變量，高血壓仍是Lp-PLA2的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓損傷血管內(nèi)膜，導(dǎo)致炎細(xì)胞聚集，活性增高，產(chǎn)生粘附因子及趨化因子，促使與低密度脂蛋白結(jié)合的Lp-PLA2在血管內(nèi)皮下聚集，Lp-PLA2水解氧化型低密度脂蛋白中的氧化磷脂，產(chǎn)生游離脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿，升高Lp-PLA2水平[18]。

利益沖突：無(wú)