施 洋，候?qū)毩?，吳勝?，向蔚婷，朱玉婧，樊登峰*

(1.克拉瑪依市人民醫(yī)院，新疆 克拉瑪依 834000；2.克拉瑪依市中醫(yī)醫(yī)院，新疆 克拉瑪依 834000)

天然雌激素多由卵巢合成分泌，對細胞代謝增殖、生殖器官的生長發(fā)育具有重要作用。除卵巢外，乳房脂肪組織的間充質(zhì)干細胞、成骨細胞、軟骨細胞、主動脈平滑肌細胞也可以產(chǎn)生雌激素[1]。絕經(jīng)前婦女的卵巢為雌激素最重要的來源，絕經(jīng)后的婦女和男性體內(nèi)的雌激素主要來源于性腺以外的其他組織合成。作為一種甾體類化合物，雌激素具有廣泛的生物學效應，不僅促進女性生殖器官的生長發(fā)育，維持第二性征，還可影響骨脂代謝、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)。絕經(jīng)期女性，由于卵巢的萎縮，雌激素水平顯著下降，引發(fā)一系列更年期癥狀；同時，骨質(zhì)疏松、心血管疾病、認知障礙等疾病的發(fā)病率顯著增加[2，3]。植物雌激素因具有與內(nèi)源性雌激素相似的化學結(jié)構(gòu)和功能，可直接或間接作用于雌激素受體，激活雌激素信號通路，啟動下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮生物學效應。研究發(fā)現(xiàn)，植物雌激素具有雙相調(diào)節(jié)作用[4]，在機體內(nèi)雌激素水平低于正常水平時，可發(fā)揮擬雌激素樣作用，這一作用可以防治女性更年期綜合征、前列腺癌、骨質(zhì)疏松和心血管疾病等。另一方面，當機體由于某種原因(如乳腺增生、子宮肌瘤等病癥)雌激素水平高于正常時，其可產(chǎn)生抗雌激素樣作用，減弱靶細胞對雌激素的應答。植物雌激素因具有上述作用又被稱為“選擇型雌激素受體調(diào)節(jié)劑”。本研究就植物雌激素的中藥、化學成分、信號通路及藥理作用進行綜述，以為其深入開發(fā)及合理應用提供理論依據(jù)。

1 植物雌激素的分類

植物雌激素是一類存在于植物中的雜環(huán)多酚類化合物，其結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性雌激素相似。目前發(fā)現(xiàn)的植物雌激素活性成分主要包括四大類：黃酮類、香豆素類、木脂素類及二苯乙烯類。除此之外，部分醌類、三萜類、甾醇類及真菌雌激素類等也有一定的激素活性。雌二醇、黃酮、香豆素等幾種常見植物雌激素活性成分的化學結(jié)構(gòu)，見圖1。

圖1 雌二醇、黃酮、香豆素、木脂素、二苯乙烯化學結(jié)構(gòu)

1.1 黃酮類

黃酮類化合物泛指2個苯酚環(huán)以3個碳原子相連接形成的基本骨架為C6-C3-C6單元的多酚類化合物，其母核結(jié)構(gòu)為2-苯基色原酮，根據(jù)黃酮類化合物B環(huán)的連接位置(中央3碳氧化程度及是否環(huán)合)，可將黃酮類分為黃酮、黃酮醇類、二氫黃酮類、異黃酮類、查爾酮類等[5]。黃酮類化合物廣泛存在于蔬菜、紅葡萄酒、谷物和水果中[6]。研究顯示，黃酮類化合物具有多種生物學效應，可有效清除自由基，還可抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、保護心血管等。此外，近年來的研究顯示，黃酮類因結(jié)構(gòu)與E2相似，表現(xiàn)出較強的雌激素活性[7]。母核為3-苯基苯并二氫吡喃的異黃酮類化合物，在莧科、薔薇科、桑科、豆科蝶形花亞科中含量較為豐富，其中，因在大豆中含量豐富，又被稱為“大豆異黃酮”。流行病學資料顯示，亞洲女性因多食大豆，大豆異黃酮攝入量遠高于歐洲女性，乳腺癌的發(fā)生率風險較低[8]。鄔旸等[9]采用基于分子對接的比較分子場分析法(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)(CoMSIA)方法，研究了20個經(jīng)典黃酮化合物與雌激素受體α的相互作用，建立了黃酮類化合物與雌激素受體間的三維定量構(gòu)效關(guān)系模型。

1.2 香豆素類

香豆素的基本母核為α-吡喃酮，主要存在于蕓香科、豆科、菊科、茄科等植物中，此外，在動物及微生物代謝產(chǎn)物中也有少量分布。根據(jù)其α-吡喃酮環(huán)上有無取代基，以及7-OH是否與6或8位取代基異戊烯基縮合形成呋喃環(huán)和吡喃環(huán)，將香豆素分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和異香豆素等[10]。補骨脂、仙鶴草、蛇床子等中藥均含有此類成分。香豆素類化合物具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、保肝、保護神經(jīng)系統(tǒng)等藥理作用，成為國內(nèi)外持續(xù)研究的熱點[11]。目前發(fā)現(xiàn)擬雌內(nèi)酯香豆雌酚(coumestrol)、蛇床子素(osthole)、異歐前胡素(isoimperatorin)、補骨脂素(psoralen)、異補骨脂素(isopsoralen)及其糖苷補骨脂苷(psoralenoside)和異補骨脂苷(isopsoralenoside)等香豆素化合物均具有雌激素樣活性。

1.3 木脂素類

木脂素是由C6-C3偶聯(lián)，通過p-羥基苯乙烯單體氧化耦合而成的植物小分子次生代謝產(chǎn)物，多數(shù)呈游離狀態(tài)，少數(shù)與糖結(jié)合成苷而存在于植物的木部和樹脂中，故而得名。C6-C3單位通過其邊鏈β-位碳連接的為木脂素類，相反，不通過β-位碳連接的稱為新木脂素類。木脂素類化合物多見于馬兜鈴科、夾竹桃科、爵床科等植物中，此外在谷物、亞麻、水果中也有廣泛存在。木脂素的單體有桂皮醇、桂皮酸、丙烯苯、烯丙苯等。它們可脫氫，形成不同的游離基，各游離基相互縮合，可形成各種不同類型的木脂素。植物中存在的木脂素需經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化為哺乳動物體內(nèi)的木脂素后，才能呈現(xiàn)出一定的雌激素樣活性[12]。四氫呋喃型木脂素是木脂素中比較豐富的一類，具有多種生物活性，如：抗腫瘤、抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護等。學者們從草胡椒(Peperomia pellucida)中分離得到的四氫呋喃型木脂素7，8-trans-8，8′-trans-7′，8′-cis-7，7′-bis(5-methoxy-3，4-methylenedi-oxyphenyl)-8-acetoxymethyl-8′-hydroxymethyltetrahydrofuran顯示出較強的激素活性[13，14]。四氫呋喃型木脂素因具有較強的抗乳腺癌、宮頸癌的作用，在發(fā)揮激素活性的同時，可有效降低雌激素依賴性腫瘤的發(fā)生，具有重要的臨床意義[15]。

1.4 二苯乙烯類

二苯乙烯類是一類母核為二苯乙烯，2、3、5、2′、4′等位置的氫原子經(jīng)羥基取代構(gòu)成的一類化合物。因具有乙烯結(jié)構(gòu)，光照會引起其發(fā)生順反異構(gòu)。二苯乙烯是由肉桂酸衍生物轉(zhuǎn)化而來，有二苯乙烯單體、二聚體、三聚體及多聚體等多種形式，廣泛存在于高等植物中，其中在葡萄中含量較高，此外，含有此類成分的中藥也很多，如：虎杖、金雀根、何首烏、桑皮等。其中白藜蘆醇作為“明星單體”可與雌激素受體結(jié)合，具有較強的激素活性[16，17]。

2 植物雌激素的藥理作用

處于絕經(jīng)期的女性會表現(xiàn)出一定的綜合征，如：月經(jīng)改變：月經(jīng)周期不規(guī)則，功能性子宮出血；精神癥狀：激動易怒、抑郁、潮熱、記憶力減退；生殖器變化：生殖器萎縮；骨質(zhì)疏松；心血管疾?。盒募職舛?、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病等。研究發(fā)現(xiàn)植物雌激素因與內(nèi)源性雌激素結(jié)構(gòu)相似，不僅可以發(fā)揮雌激素樣作用或抗雌激素樣作用[18]，在女性更年期疾病的治療中也有較為顯著的療效。隨著研究的系統(tǒng)深入，發(fā)現(xiàn)植物雌激素不僅可作為雌激素的替代品出現(xiàn)，還可以治療或輔助治療多種疾病，對人體的生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等都有顯著效應。因此，研究和尋找更多的植物雌激素具有非常重要的意義。

2.1 植物雌激素治療圍絕經(jīng)期綜合征

女性在50歲左右，會出現(xiàn)卵巢功能衰退，下丘腦-垂體-卵巢軸的平衡失調(diào)，進而影響植物神經(jīng)中樞及其支配下的各臟器功能，中醫(yī)認為圍絕經(jīng)期綜合征的病位被限定于中醫(yī)的肝、腎、心和脾四臟，出現(xiàn)心腎不交、心脾兩虛、肝氣郁滯、肝腎陰虛和脾腎陽虛證[19]。游玲[20]開展了小劑量雌、孕激素對女性圍絕經(jīng)期綜合征影響的臨床研究，將106名患者分為治療組、對照組，結(jié)果顯示，給予小劑量雌激素和孕激素的治療組患者心血管疾病癥狀、精神狀態(tài)、生殖系統(tǒng)癥狀、周圍神經(jīng)癥狀的發(fā)生率都明顯低于對照組。然而，即使低劑量的雌激素，長期使用也會帶來許多的副作用，限制了其在臨床的應用。大量研究表明，無論是食用還是藥用，植物雌激素具有較大的安全性，可安全有效地改善圍絕經(jīng)期綜合征，如潮熱、骨痛、睡眠障礙、焦慮、抑郁、性欲減退等[21]。國內(nèi)有關(guān)研究也顯示，大豆異黃酮作為一種植物雌激素是豆類植物發(fā)揮抗圍絕經(jīng)期綜合征作用的主要物質(zhì)之一。李艷玲等[22]研究證實與安慰劑組比較，大豆異黃酮可顯著增加患者體重指數(shù)(BMI)，改善潮熱出汗、性生活狀況等。張新容等[23]還應用Kupper-man癥狀評分標準比較了大豆異黃酮維E軟膠囊與雌激素類藥物倍美力治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床療效，結(jié)果顯示大豆異黃酮維E軟膠囊與雌激素替代療法無顯著性差異，還可降低一系列的副作用。

2.2 植物雌激素的抗骨質(zhì)疏松作用

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種以骨量下降和骨微細結(jié)構(gòu)破壞為特征的系統(tǒng)性疾病，主要表現(xiàn)為骨脆性增加。臨床上常用骨轉(zhuǎn)換指標和骨密度來診斷骨質(zhì)疏松的發(fā)生。常用的骨生成指標包括：血清骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)、骨鈣素(osteocalcin，OC)、骨γ-羧基谷氨酸蛋白(bone gamma-carboxyglutamate protein，BGP)和Ⅰ型前膠原N-端肽(type Ⅰ procollagen-N-propeptide，PINP)；骨吸收指標為：尿脫氧吡啶啉(urine deoxypyridinoline，DPD)、尿和血清Ⅰ型膠原交聯(lián)N-端肽(type Ⅰ collagen crosslinked N-telopeptide，NTX)和Ⅰ型膠原交聯(lián)C-端肽(type Ⅰ collagen crosslinked C-telopeptide，CTX)[24]。骨質(zhì)疏松病常見于老年人，且絕經(jīng)期婦女發(fā)病率高于男性，因此學者認為女性絕經(jīng)后雌激素水平下降可能直接或間接導致OP的發(fā)生與發(fā)展。目前常用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有鈣劑、維生素D、骨吸收抑制劑等。雌激素缺乏是導致女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松的原因之一，雌激素可通過ER抑制骨吸收、促進骨形成發(fā)揮預防骨質(zhì)疏松的療效。

研究發(fā)現(xiàn)多種中藥因具有雌激素活性可安全有效地預防骨質(zhì)疏松癥。張躍進等[25]采用去勢模型模擬婦女絕經(jīng)期狀況，研究了大豆異黃酮對骨密度、骨礦鹽含量代謝及骨形態(tài)的影響，結(jié)果顯示：270 mg/kg·d的大豆異黃酮可顯示出與E2相似的骨保護作用。

2.3 植物雌激素的抗腫瘤作用

近年來的流行病學研究顯示，亞洲國家的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率低于歐洲國家，此與亞洲國家飲食中富含植物雌激素有密切的關(guān)系。目前，植物雌激素的抗腫瘤作用已被廣泛認可，并應用于臨床。研究表明，黃酮類植物雌激素可顯著抑制乳腺癌細胞的增殖[26]，生原禪寧是染料木黃酮的前體物質(zhì)，具有抑制前列腺癌的作用[27]。羥羅漢脂素是一種從植物中提取的木脂素，羥羅漢脂素及其代謝產(chǎn)物腸內(nèi)二酯(enterolactone)當二者濃度大于50μM及200μM時可顯著抑制大鼠肝癌細胞(AH109A)的增殖和侵襲[28]。此外植物雌激素對子宮內(nèi)膜癌、食管癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤細胞的增殖有抑制作用。

目前關(guān)于植物雌激素抗腫瘤作用的機制主要歸結(jié)為以下5種途徑：①抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。在細胞黏附分子、血管淋巴管生成因子、細胞外基質(zhì)降解相關(guān)成分等眾多分子的影響下，原發(fā)性腫瘤可侵襲周圍正常組織或脫離原發(fā)灶通過血液、淋巴液到達其他組織器官，引起癌細胞的轉(zhuǎn)移。植物雌激素可通過影響上述相關(guān)因子的表達發(fā)揮抗腫瘤作用；②誘導腫瘤細胞凋亡。腫瘤細胞的凋亡在惡性腫瘤發(fā)展過程中有重要作用，凋亡的整個過程與眾多因子密切相關(guān)，如：Bcl-2蛋白、熱休克蛋白(HSPs)、促分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、腫瘤壞死因子(TNF)、蛋白激酶B(PKB)等。大豆異黃酮可下調(diào)Bcl-2蛋白、上調(diào)Bax蛋白的表達，染料木黃酮可通過抑制乳腺癌細胞MDA-MB-231細胞的HSPs發(fā)揮抗癌活性。大豆苷元可誘導人骨肉瘤MG63細胞、結(jié)腸癌LoVo細胞的凋亡。異黃酮Genistein介導的氧化應激可以通過降低Bcl-2蛋白的表達，增加Caspase-3蛋白的表達來增加卵巢癌耐藥株CP70細胞對順鉑的敏感性，這可能是其增加順鉑敏感性的抗腫瘤機理之一[29]；③抑制腫瘤血管新生。血管生成對惡性實體腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移乃至預后都有著極其重要的意義。目前國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)VEGF在組織器官的發(fā)生、正常狀態(tài)的維持，多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。染料木素和大豆苷元在雞胚絨毛囊膜實驗CAM中顯示出較強的抗血管增生的作用[30]。植物雌激素主要通過抑制VEGF發(fā)揮抗腫瘤血管新生的作用，研究顯示染料木黃酮的抗血管新生的作用強于其他異黃酮；④清除自由基?；钚匝踉诖侔╇A段使細胞中的生物大分子發(fā)生氧化損傷，進而導致細胞突變和癌變。當機體雌激素缺乏時，谷胱甘肽、硫氧環(huán)蛋白等抗氧化劑含量降低，細胞發(fā)生突變、癌變的幾率增加，植物雌激素染料木黃酮可通過抑制ROS生成，降低過氧化損傷[31]。

2.4 植物雌激素的心血管保護作用

絕經(jīng)期女性心血管疾病發(fā)生率明顯低于同齡的男性，但在絕經(jīng)后，女性心血管疾病發(fā)生率和死亡率明顯上升，提示雌激素具有一定的心血管保護作用。絕經(jīng)后的女性常見的心血管疾病包括：冠心病、心肌梗死、心絞痛、心率失常、高血壓、動脈粥樣硬化等。植物雌激素可發(fā)揮心臟保護作用，有效降低心血管疾病的發(fā)生率，大豆異黃酮、槲皮素、丹參酮ⅡA、白藜蘆醇等可有效降低心肌缺血再灌注損傷[32]。目前有關(guān)植物雌激素發(fā)揮心血管保護作用的機制主要包括以下幾個方面：①植物雌激素的降血脂作用。影響血脂的因素主要包括血漿膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)、磷脂(PEG)及一些載脂蛋白。植物雌激素可顯著降低血漿中的TC、TG、LDL、VLDL，顯著升高HDL，增加膽固醇進入肝臟代謝[33]。②植物雌激素可降低絕經(jīng)后女性血中纖維蛋白原及纖溶酶原抑制物，使凝血過程減慢。③植物雌激素可擴張血管。NO為體內(nèi)一種重要的血管舒張因子，可激活鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷升高，使得鈣依賴性的細胞內(nèi)傳導信號蛋白磷酸化，降低細胞內(nèi)鈣的濃度，鈣介導的磷酸化被抑制，使得血管擴張。染料木素可使50mmol/L KCl預收縮冠狀動脈血管環(huán)產(chǎn)生劑量依賴性舒張作用，此作用可能與內(nèi)皮細胞釋放的一氧化氮有關(guān)[34]。植物雌激素GST等可劑量依賴性地舒張離體家兔冠脈血管環(huán)[35]。④植物雌激素可保護血管內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞對于維持血管通暢及血液正常流動意義重大，活性氧、LDL、血管緊張素等可導致內(nèi)皮細胞損傷凋亡，植物雌激素、NO、抗氧化劑等均可抑制細胞凋亡。植物雌激素對內(nèi)皮細胞的保護作用是通過雌激素介導的一氧化氮合酶的激活與生成而實現(xiàn)的，主要包括兩個途徑：經(jīng)典的雌激素受體轉(zhuǎn)錄激活一氧化氮合酶基因表達途徑和經(jīng)鈣依賴信號轉(zhuǎn)導途徑、PI3K和MAPK信號轉(zhuǎn)導途徑。李少華等[36]采用薈萃分析得出結(jié)論，異黃酮對絕經(jīng)后婦女血管內(nèi)皮功能取決于內(nèi)皮細胞的基礎狀態(tài)，內(nèi)皮功能較差時，異黃酮可顯著改善內(nèi)皮細胞功能；當內(nèi)皮功能尚好時，異黃酮的改善效果不佳。植物雌激素三羥基異黃酮對膽固醇所導致的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)損傷具有保護作用[37]，丹參素對H2O2所致ECV-304損傷具有明顯的保護作用，其機制與減少MDA生成，提高SOD活性有關(guān)[38]。⑤抑制血管平滑肌細胞增殖和血栓生成。在動脈粥樣硬化病理情況下，細胞內(nèi)鈣離子負荷增高引起細胞功能紊亂，引發(fā)VSMCs的增殖和由血管中膜向內(nèi)膜的遷移。胞內(nèi)出現(xiàn)脂質(zhì)代謝障礙，進而引發(fā)血小板黏附、聚集、釋放等，加速動脈粥樣硬化發(fā)生。陸媛等[39]的研究表明，10-9～10-6mol/L的α-玉米赤霉醇可以顯著抑制或阻斷由電壓依賴性鈣離子激活劑(-)BayK8644誘導的兔VSMCs[Ca2+]i增高，使兔VSMCs[Ca2+]i得以恢復正常。植物雌激素具有一定拮抗鈣離子的作用，可能是通過抑制VSMCs的電壓依賴性鈣離子通道、受體依賴型鈣離子通道和鈣電流實現(xiàn)的。⑥植物雌激素的抗氧化作用。在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中，LDL膽固醇是一個重要的危險因素，可引起胞內(nèi)脂質(zhì)代謝異常，單核細胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞。植物雌激素可通過抑制LDL膽固醇的氧化從而有效抑制上述過程。此外，植物雌激素還可以通過清除活性氧自由基，降低細胞的氧化應激損傷，發(fā)揮心血管保護作用。

2.5 植物雌激素的抗炎作用

炎癥是免疫細胞應對有害刺激下的先天免疫反應，許多疾病自發(fā)生發(fā)展過程中都伴隨有炎癥反應的發(fā)生。炎癥反應通常有炎癥介質(zhì)和細胞因子介導，植物雌激素可以通過調(diào)節(jié)多種炎性介質(zhì)和細胞因子的表達產(chǎn)生抗炎作用，這對于多種疾病的緩解起著至關(guān)重要的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，雌激素發(fā)揮抗炎作用的機制主要包括以下幾類[40]：影響T淋巴細胞的功能；增加iNOS的表達和NO的釋放；抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)活性；抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路；阻斷Toll-like受體；抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)；激活過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferation-activated receptor，PPARs)；抑制NF-κB活性；雌激素可以通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用促進腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素。

植物雌激素可通過抑制COX-2、MMPs活性，下調(diào)NF-κB表達等發(fā)揮抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)植物雌激素槲皮素可以通過下調(diào)氣道上皮TLR4/NF-κB的表達，減輕哮喘的氣道炎癥[41]。

2.6 其他藥理作用

植物雌激素化學結(jié)構(gòu)多樣，藥理作用眾多，除上述的藥理作用外，部分植物雌激素還具有抗阿爾茨海默病、保護腎臟、預防腦梗、改善記憶力等作用。

3 結(jié)語

與動物雌激素相比，植物雌激素副作用較小，對女性絕經(jīng)后引發(fā)的一系列疾病有著獨特的預防和治療作用，具有廣泛的應用前景。但植物雌激素也有其自身的弊端，目前關(guān)于植物雌激素的研究多停留于動物實驗階段，相關(guān)的臨床研究則較少，且很多植物雌激素在人類疾病的研究結(jié)果與動物實驗存在著差異。此外，目前發(fā)現(xiàn)的具有激素活性的中藥種類眾多，但藥效物質(zhì)基礎不夠明確，其預防和治療一些疾病的機制尚未闡明，需要更加深入的研究?？傊?，新的具有激素活性的植物藥和成分的發(fā)現(xiàn)，對于植物雌激素的臨床應用具有重要的意義。