趙錦涵， 常 江， 釧莉雪， 楊曉玲， 莊 琳

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650101

預(yù)計(jì)到2030年胰腺癌將超過乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌，成為美國和歐洲第二大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。胰腺癌5年生存率不超過7%[2]。統(tǒng)計(jì)顯示，2017年美國胰腺癌新發(fā)病例為53 670例，約43 090例死于胰腺癌[3]。胰腺癌發(fā)現(xiàn)遲、轉(zhuǎn)移早、進(jìn)展快、預(yù)后差，目前根治性手術(shù)切除是唯一可能治愈的方法，但手術(shù)切除率不足20%，中位生存期僅為6個(gè)月[4]。免疫療法為癌癥的治療鋪開了一條新道路，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑(checkpoint inhibitors，CPI)單藥治療并未對(duì)胰腺癌產(chǎn)生顯著影響，腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)被認(rèn)為是使胰腺癌對(duì)免疫療法耐受的主要原因[5]。本文將從這些免疫療法失敗的基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制入手，為CPI創(chuàng)新性聯(lián)合治療方法提供理論基礎(chǔ)，概述目前正在研究的胰腺癌中CPI聯(lián)合療法最新進(jìn)展。

1 CPI

T細(xì)胞為抗腫瘤免疫的核心執(zhí)行者，其表面不僅可表達(dá)共刺激的信號(hào)分子對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行活化，而且還通過表達(dá)共抑制信號(hào)分子對(duì)主要組織相容性復(fù)合體-T細(xì)胞受體(MHC-TCR)信號(hào)通路進(jìn)行負(fù)調(diào)控，從而達(dá)到調(diào)控T細(xì)胞壽命、增殖、分化等作用，而這些免疫抑制信號(hào)即為免疫檢查點(diǎn)。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，占優(yōu)勢(shì)的免疫檢查點(diǎn)成為免疫耐受的主要原因，腫瘤抗原通過表達(dá)抑制性的配體和受體，抑制T細(xì)胞活性，從而逃避免疫監(jiān)視，因此，阻斷免疫檢查點(diǎn)可以加強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[6]。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death protein-1，PD-1)及配體-1/2(programmed death-ligand1/2，PD-L1/2)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T-lymphocyt-associated antigen 4，CTLA-4)是目前研究比較透徹的免疫檢查點(diǎn)。

近年來，由于CPI在實(shí)體瘤治療中顯現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果，臨床相繼批準(zhǔn)將其用于多種惡性腫瘤中，抗PD-1藥物Pembrolizumab和Nivolumab及CTLA-4抗體Ipilimumab和Tremelimumab已獲得FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤等實(shí)體瘤的治療。研究[7-9]表明，非小細(xì)胞肺癌、腎癌、黑色素瘤患者在Nivolumab單藥治療后，獲得了更長(zhǎng)的生存期(生存期分別達(dá)到9.9個(gè)月、22.4個(gè)月及16.8個(gè)月)，在另一個(gè)單獨(dú)使用Pembrolizumab對(duì)411例黑色素瘤患者進(jìn)行治療的Ⅱ期臨床研究中，72%患者腫瘤縮小，緩解率達(dá)34%[10]。然而，CPI單藥治療并未改善胰腺癌患者的預(yù)后。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中[11]，27例局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者接受Ipilimumab治療2周期后復(fù)查，無患者出現(xiàn)病情緩解，僅有1例患者在繼續(xù)用原方案治療1周期后疾病出現(xiàn)延遲性的部分緩解。另一項(xiàng)關(guān)于抗PD-L1單抗的Ⅰ期試驗(yàn)在包括14例胰腺癌在內(nèi)及其他惡性腫瘤共207例患者的試驗(yàn)中，未觀察到胰腺癌客觀緩解的患者[12]，以上研究均提示,胰腺癌單用CPI療效不佳，最新的研究正在試圖通過CPI聯(lián)合療法提高抗瘤療效。

2 CPI單獨(dú)治療胰腺癌效果不佳的可能原因

2.1 TMETME在胰腺癌中的特點(diǎn)是引起強(qiáng)烈的促結(jié)締組織增生反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞周圍產(chǎn)生致密的纖維化基質(zhì)，這層基質(zhì)由肌成纖維細(xì)胞、胰腺星狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管、細(xì)胞外基質(zhì)、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等細(xì)胞和非細(xì)胞成分組成[13]，其作為腫瘤周圍的機(jī)械和功能屏障，會(huì)引起瘤內(nèi)高壓力和微血管低密度，從而導(dǎo)致灌注受損和藥物傳輸受限。此外TME中效應(yīng)性T細(xì)胞、Th1型、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞及TAMs(M1)數(shù)量減少，活性下降，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、Th2型、MDSCs及TAMs(M2)等抑制性免疫細(xì)胞聚集[14]，TGF-β1、IL-10、IL-35、CCL5、CXCL12等眾多免疫調(diào)節(jié)因子也參與形成胰腺癌免疫抑制的微環(huán)境，可見TME中存在多種單用CPI治療效果不佳的免疫抑制機(jī)制。

2.1.1 胰腺癌對(duì)CPI單獨(dú)治療原發(fā)性耐藥的機(jī)制：諸多證據(jù)表明[15]，腫瘤細(xì)胞內(nèi)因素和腫瘤細(xì)胞外因子都參與了胰腺癌對(duì)CPI的原發(fā)性耐藥。黑色素瘤、肺鱗狀細(xì)胞癌或肺腺癌等免疫活性腫瘤對(duì)CPI敏感是由于存在大量CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)，而胰腺癌(不包括錯(cuò)配修復(fù)缺陷)是一種免疫靜止性腫瘤，其特征是缺乏效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)，而這突出特性歸因于TME，TME中的纖維化基質(zhì)可能阻礙TILs進(jìn)入腫瘤[16]，TME中抑制性受體或配體分子高表達(dá)，引起T細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，TME中浸潤(rùn)的免疫抑制性細(xì)胞可通過接觸依賴或旁分泌的方式，直接或間接地影響CD8+T細(xì)胞活性，最終導(dǎo)致對(duì)CPI的原發(fā)性耐藥。

研究[17]發(fā)現(xiàn)，只有腫瘤內(nèi)新抗原異質(zhì)性較低，同時(shí)具有較多數(shù)量的克隆源性新抗原患者對(duì)CPI治療才更為敏感，而胰腺癌在本質(zhì)上是一個(gè)低突變負(fù)擔(dān)或低表達(dá)新抗原的腫瘤。故而對(duì)CPI的抗腫瘤反應(yīng)不佳。

胰腺癌TME中Treg 細(xì)胞浸潤(rùn)增多不僅可以抑制抗腫瘤免疫的活性，還可通過抑制CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種途徑協(xié)助TME重塑，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃避、促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，從而使CPI收效甚微，提高效應(yīng)T細(xì)胞/Tregs比值，則不易產(chǎn)生耐藥性[18]。

此外，胰腺癌細(xì)胞通過表達(dá)PD-L1和吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)等逃避宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答的能力，IDO過度活化還可導(dǎo)致色氨酸缺乏、促炎因子前列腺素E2及腺苷酸等免疫抑制類代謝產(chǎn)物聚集，抑制T細(xì)胞活化，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，從而影響CPI單藥治療的療效[19]。

2.1.2 胰腺癌對(duì)CPI單獨(dú)治療獲得性耐藥的機(jī)制：多種抑制性免疫檢查點(diǎn)分子如 PD-L1、Tim3、CTLA-4等，共同促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸?？筆D-1免疫治療發(fā)生耐藥的主要機(jī)制是選擇性激活新的免疫檢查點(diǎn)T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin domain 3，TIM3)，從而導(dǎo)致免疫逃逸，該分子以類似PD-1/PD-L1抑制T細(xì)胞功能及促進(jìn)T細(xì)胞衰竭的方式促使免疫逃逸[20]。SAKKUISHI等[21]在誘導(dǎo)抗PD1耐藥的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，TIM3表達(dá)上調(diào)可能與PD1治療抗性增加有關(guān)，且這一結(jié)果在2例抗PD1治療失敗的肺腺癌患者中得到了驗(yàn)證。

上述胰腺癌對(duì)CPI治療耐藥的機(jī)制與TME密切相關(guān)，也為我們針對(duì)這些局限性采取CPI聯(lián)合治療提供了思路和理論基礎(chǔ)，聯(lián)合免疫治療可以通過改善諸多耐藥機(jī)制彌補(bǔ)單一療法的不足，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

3 CPI在胰腺癌中的聯(lián)合免疫治療策略及依據(jù)

3.1 CPI與細(xì)胞因子抑制劑聯(lián)合治療細(xì)胞因子抑制劑靶向治療除直接殺死腫瘤細(xì)胞外，還可通過釋放促炎因子、增加腫瘤抗原呈遞及識(shí)別、促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等，調(diào)變TME，因而可能成為聯(lián)合CPI治療胰腺癌的重要策略。

3.1.1 CPI與IL-6抑制劑聯(lián)合治療：CPI和IL-6抑制劑聯(lián)用可使腫瘤內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞增多和T細(xì)胞Th1表型增加。MACE等[22]在臨床前研究表明，IL-6抑制劑和PD-L1抗體阻斷劑聯(lián)合治療后腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞數(shù)量比CPI單獨(dú)拮抗高，抗腫瘤活性增強(qiáng)，且PC小鼠模型的總生存率比CPI單藥治療提高了35%。選用IL-6抑制劑用于聯(lián)合治療的原因如下：首先，IL-6靶向抗體是FDA批準(zhǔn)的可用于其他適應(yīng)證的藥物，故易于將其用于腫瘤治療；其次，IL-6可能來源于TME中胰腺基質(zhì)的胰腺星狀細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的髓樣細(xì)胞，而IL-6可以促進(jìn)免疫抑制和PC進(jìn)展，IL-6/STAT3軸可以同時(shí)促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的擴(kuò)增或改變T細(xì)胞亞群的平衡[22]；最后，IL-6抑制劑可以調(diào)節(jié)胰腺癌患者的髓系和T細(xì)胞的表型特征，使其對(duì)免疫治療更有效。

3.1.2 CPI與BAG3抗體聯(lián)合治療：BAG3是熱休克蛋白70的共同伴侶，其在應(yīng)激反應(yīng)中誘導(dǎo)后表達(dá)。BAG3與CPI聯(lián)用可減少TME中TAMs(M2)的數(shù)量。IORIO等[23]最近發(fā)現(xiàn),BAG3由胰腺癌細(xì)胞分泌并結(jié)合到腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，從而誘導(dǎo)其活化，并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的相關(guān)因子的釋放。IORIO等[23]用抗BAG3單克隆抗體、抗PD-1抗體及兩者聯(lián)合治療對(duì)同種異體移植的胰腺癌小鼠治療19 d后，發(fā)現(xiàn)在兩種抗體聯(lián)合治療的小組，腫瘤生長(zhǎng)顯著減少，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)也減少了。腫瘤切片分析顯示，CD8+T細(xì)胞在對(duì)照腫瘤組中幾乎不可檢測(cè)，而在抗BAG3或抗PD-1抗體后其數(shù)量增加，兩者聯(lián)合治療后其CD8+T細(xì)胞數(shù)量顯著增加。

3.1.3 CPI與巨噬細(xì)胞來源的顆粒蛋白靶向劑聯(lián)合治療：TME可以抑制和排除細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞從而使癌細(xì)胞躲避免疫攻擊，然而，檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑發(fā)揮作用的重要前提是腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞。QUARANTA等[24]在研究中觀察到CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)及其功能在轉(zhuǎn)移進(jìn)展期間消失。巨噬細(xì)胞來源的顆粒蛋白(用集落刺激因子-1可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)顆粒蛋白)是轉(zhuǎn)移性胰腺癌中對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生排斥的關(guān)鍵誘導(dǎo)物，顆粒蛋白的耗竭可減少纖維化基質(zhì)的形成，從而恢復(fù)轉(zhuǎn)移部位T細(xì)胞的浸潤(rùn)，使胰腺癌對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑(如PD-1)療法敏感，QUARANTA等[24]研究顯示,該顆粒蛋白缺陷并伴隨著M1樣巨噬細(xì)胞數(shù)量增加的小鼠對(duì)PD-1阻斷劑治療產(chǎn)生了顯著反應(yīng)，并提供了支持將顆粒蛋白靶向劑與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療的臨床前數(shù)據(jù)。

3.1.4 CPI與CCKR拮抗劑聯(lián)合治療：膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)已被證明可刺激胰腺癌的生長(zhǎng)，CCK受體(cholecystokinin receptor，CCKRs)存在于胰腺癌細(xì)胞成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞上，SMITH等[25]在胰腺癌的小鼠模型中測(cè)試了單用CCKR拮抗劑、單用CPI及兩者聯(lián)用的治療效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的方法使攜帶同基因胰腺癌的具有免疫活性的小鼠存活時(shí)間更長(zhǎng)，腫瘤免疫組織化學(xué)染色和流式細(xì)胞術(shù)顯示組合方案治療的小鼠腫瘤FOXP3+T調(diào)節(jié)細(xì)胞顯著減少，CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞有所增加，且CCKR拮抗劑治療誘導(dǎo)了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的流入并減少了纖維化。丙谷胺是一種可優(yōu)先選擇的拮抗劑，可同時(shí)阻斷CCK-A和CCK-B受體。丙谷胺最初為治療消化性潰瘍的老藥，已批準(zhǔn)其最高劑量可達(dá)1 200 mg，在胰腺癌患者中使用CCKR拮抗劑的另一潛在優(yōu)勢(shì)是可改善癌痛[26]，因此，將CCKR拮抗劑與CPI聯(lián)合用于臨床實(shí)踐是極有可能實(shí)現(xiàn)的新方案。

其他目前正在臨床試驗(yàn)中與CPI聯(lián)合應(yīng)用的小分子或單克隆抗體靶向劑還有細(xì)胞集落刺激因子1受體(CSF1R)、TGFβ、CCR4、CXCR2和CXCR4/CXCL12等[27]。

3.2 CPI與疫苗聯(lián)合使用單用腫瘤疫苗存在MHC限制性、有效率低、免疫耐受等問題，而TME中效應(yīng)T細(xì)胞的功能狀態(tài)與疫苗治療效果密切相關(guān)，且TME中Treg細(xì)胞高表達(dá)與免疫耐受相關(guān)，CPI可以抑制TME中的Treg細(xì)胞比例，提高腫瘤內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)疫苗的抗腫瘤作用，此為CPI與疫苗聯(lián)合使用的理論依據(jù)[10]。

粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子疫苗(GVAX)注射入機(jī)體后可動(dòng)員腫瘤部位的淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。胰腺導(dǎo)管腺癌模型鼠采用GVAX聯(lián)合抗PD-1治療顯著改善了小鼠的存活率[28]。2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道癌癥研討會(huì)發(fā)布的Ⅰb期研究結(jié)果顯示[29]，GVAX聯(lián)合Ipilimumab治療PC與單獨(dú)使用Ipilimumab相比，可使胰腺癌患者生存率提高60%，既往接受過治療、晚期或腫瘤轉(zhuǎn)移患者的中位生存期從3.3個(gè)月提高到5.5個(gè)月，而且1年后存活患者的數(shù)量幾乎翻了兩番。另一個(gè)Ipilimumab聯(lián)合GVAX疫苗治療胰腺癌的臨床試驗(yàn)中[30]，30例胰腺癌患者被隨機(jī)分為兩組，Ⅰ組給予Ipilimumab治療，Ⅱ組給予Ipilimumab+GVAX疫苗治療，結(jié)果顯示,Ⅰ組僅有2例患者處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，但無腫瘤標(biāo)志物CA199的下降，而Ⅱ組有3例表現(xiàn)病情穩(wěn)定狀態(tài)，7例患者腫瘤標(biāo)志物CA199下降。Ⅰ、Ⅱ組的中位生存期分別為3.6個(gè)月和5.7個(gè)月，并且在生存期>4.3個(gè)月的患者中觀察到間皮素特異性T淋巴細(xì)胞數(shù)量及T細(xì)胞庫的上升，表明Ipilimumab和GVAX疫苗聯(lián)合治療對(duì)胰腺癌患者有潛在的臨床效益。另CURRAN等[31]和DURAISWAMY等[32]表明，PD-1和CTLA-4雙重阻斷劑與疫苗聯(lián)合使用在多個(gè)臨床前模型中可更有效地根除腫瘤。

3.3 CPI與溶瘤病毒治療聯(lián)合使用溶瘤病毒治療是通過對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行直接感染、復(fù)制從而誘導(dǎo)腫瘤反應(yīng)，并最終使癌細(xì)胞裂解的一種策略。細(xì)胞裂解同時(shí)釋放損傷相關(guān)的分子模式分子，其可以觸發(fā)先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答[33]。其中，基于腺病毒的溶瘤病毒療法現(xiàn)已被大量評(píng)估。ONYX-015是E1B-55 kD區(qū)域缺失的腺病毒，其選擇性地復(fù)制并裂解p53異常的腫瘤細(xì)胞。在1項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期(NCTO1479465)ONYX-015和吉西他濱聯(lián)合治療進(jìn)展期胰腺癌的研究中，11例患者中4例出現(xiàn)了部分緩解。另一種溶瘤病毒治療利用呼腸孤病毒，其在具有活化RAS途徑及溶血素的細(xì)胞中優(yōu)先復(fù)制。在Ⅱ期研究(NCT01044069)中，29例轉(zhuǎn)移性PAC患者中1例出現(xiàn)緩解。在溶血素治療的患者中PD-L1上調(diào)，這再次提示溶瘤性病毒治療在PC中潛在的免疫調(diào)節(jié)作用。另一項(xiàng)Ⅱ期研究[34]顯示,使用溶血素、Pembrolizumab和化療聯(lián)合治療的11例胰腺癌患者顯示出具有可控安全性的抗腫瘤活性。其中的5例可評(píng)估患者中，2例病情穩(wěn)定(126 d和221 d)，1例部分緩解持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月。使用溶血素聯(lián)合CPI的后續(xù)臨床研究正在進(jìn)行中。

3.4 CPI與MEK抑制劑聯(lián)合使用胰腺癌的特征是在>90%的病例中存在KRAS突變，這引起我們對(duì)胰腺癌中下游通路如MEK(MAP-ERK kinase)的很大興趣。MEK抑制劑(MEK-I)通過增加MEK-I表達(dá)和增加TIL的活性和存活率，同時(shí)減少巨噬細(xì)胞和骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSC)浸潤(rùn)和腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)來增強(qiáng)PD-L1阻斷劑單藥治療效果[35]。MEK-I單獨(dú)使用并未提高胰腺癌患者的存活率，然而，MEK-I與免疫療法的組合則可發(fā)揮協(xié)調(diào)作用。在一組包含65 671例衍生腫瘤的隊(duì)列研究中MEK-I和抗PD-1聯(lián)合治療比起抗PD-1單獨(dú)治療，顯示出對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤消退的更大抑制作用[36]，Ⅰb期研究表明，在微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌腫瘤患者(主要是KRAS突變)中使用Cobimetinib(MEK-I)和Atezolizumab(抗PD-L1)組合療法后可觀察到持久的客觀反應(yīng)，但CPI與MEK-I聯(lián)合治療胰腺癌尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，目前鮮有報(bào)道。

3.5 CPI與腫瘤缺氧微環(huán)境靶向劑聯(lián)合治療Evofosfamide(TH-302)是一種細(xì)胞毒性前體藥物，在缺氧條件下被激活從而靶向低氧腫瘤區(qū)域。目前正在探索將其作為免疫治療的組合伙伴，因?yàn)樗梢愿纳颇[瘤組織供氧并減少M(fèi)DSC的募集，增加效應(yīng)T細(xì)胞活性[37]。TH-302與CPI聯(lián)合使用極可能恢復(fù)有利的免疫環(huán)境。TH-302與Ipilimumab聯(lián)合治療胰腺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.6 CPI與化療聯(lián)合使用CPI與化療聯(lián)用能夠有效激活大量的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，同時(shí)抑制TME中的免疫抑制細(xì)胞，促進(jìn)CPI與T細(xì)胞活性功能相結(jié)合，改善CPI的耐藥問題。已有早期臨床試驗(yàn)將吉西他濱與CTLA4抗體阻斷劑結(jié)合進(jìn)行治療。在吉西他濱與Tremelimumab聯(lián)合治療28例胰腺癌患者的Ⅰ期試驗(yàn)(NCT00556023)中，2例患者獲得部分緩解(PR)，7例患者疾病穩(wěn)定(SD)>10周[38]。在另一項(xiàng)吉西他濱和Ipilimumab聯(lián)合治療16例患者的Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，2例患者獲得PR，5例患者出現(xiàn)SD。最近，一項(xiàng)白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合吉西他濱與Nivolumab的Ⅰ期試驗(yàn)(NCT00844649)顯示17例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中12例總體耐受性良好且疾病控制(SD或PR)[39]。這至少為我們提供了將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療相結(jié)合可能獲得臨床效益的信號(hào)。

4 結(jié)語和展望

TME導(dǎo)致胰腺癌對(duì)CPI單一療法具有抗性和耐藥性,其機(jī)制可能包括TME中TIL的數(shù)量和活動(dòng)減少，Treg表達(dá)增多，多種細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)因子導(dǎo)致的免疫耐受，多種抑制性免疫檢查點(diǎn)分子共同促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸等，CPI聯(lián)合療法正是通過促進(jìn)T細(xì)胞募集和活化，增加效應(yīng)T細(xì)胞，降低Treg細(xì)胞比例，減少TAMS以促進(jìn)抗腫瘤細(xì)胞活性，上調(diào)PD-L1和CTLA-4在胰腺癌細(xì)胞的表達(dá)，減弱TME中的免疫抑制等機(jī)制彌補(bǔ)單一療法的缺陷。盡管早期的臨床證據(jù)已經(jīng)開始支持以CPI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療胰腺癌的可行性和有效性，但到目前為止只有Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)報(bào)道了CPI聯(lián)合免疫療法在胰腺癌中的應(yīng)用。如何克服TME的多重障礙方面；如何確定最佳的聯(lián)合治療模式和療程，如何進(jìn)一步明確CPI耐藥的機(jī)制并逆轉(zhuǎn)耐藥；如何預(yù)測(cè)和避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生等仍是下一步亟待解決的問題。毋庸置疑，CPI聯(lián)合治療給胰腺癌患者腫瘤治療帶來了全新的治療理念，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，相信PC免疫聯(lián)合療法的研發(fā)將為胰腺癌的治療帶來革命性的改變。