陶娟

[摘要] 藥物口服固體制劑臨床應(yīng)用廣泛，對其質(zhì)量安全的關(guān)注度低于其他劑型，口服固體制劑安全不容忽視，2010版藥品GMP提出質(zhì)量風(fēng)險管理理念，如何實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理，成為各界關(guān)注的焦點。該文系統(tǒng)探討我國藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的實施與研究現(xiàn)狀，分析口服固體制劑實施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理的途徑，為藥物口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理的有效實施提供參考。

[關(guān)鍵詞] 口服固體制劑;GMP管理;質(zhì)量風(fēng)險管理

[中圖分類號] R197 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）10（c）-0069-02

藥物口服制劑質(zhì)量穩(wěn)定，服用方便，易于攜帶儲運，其生產(chǎn)質(zhì)量安全直接影響公共的健康及生命安全。口服固體制劑在國家基本藥物目錄，OTC藥品中占據(jù)很大比例，從其質(zhì)量抽檢現(xiàn)狀來看，注射劑質(zhì)量質(zhì)量風(fēng)險較大，口服固體制劑占民用藥比例很大，“毒膠囊事件”等藥害事件說明口服固體制劑質(zhì)量安全存在很大的風(fēng)險。目前對于藥品安全的關(guān)注忽視了口服固體制劑的質(zhì)量安全。2011年，SFDA發(fā)布的藥品GMP中首次引入風(fēng)險管理的思想，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)實施質(zhì)量風(fēng)險管理，是藥品自身質(zhì)量安全的需求。目前我國藥品質(zhì)量風(fēng)險管理中存在諸多問題，藥品生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險意識淡薄，缺乏相應(yīng)的技術(shù)指南。國內(nèi)關(guān)于藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的研究主要集中于理論研究，關(guān)于藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用，相關(guān)生產(chǎn)風(fēng)險管理研究文獻(xiàn)較少。加強對藥物口服固體制劑的生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理研究，對加強藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理具有重要的現(xiàn)實意義。

1 ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理概述

風(fēng)險管理用以預(yù)防風(fēng)險事故的發(fā)生，在社會生活各領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。風(fēng)險管理指系統(tǒng)地運用質(zhì)量管理政策及方法進(jìn)行風(fēng)險評價與通報，質(zhì)量風(fēng)險指產(chǎn)品質(zhì)量危害發(fā)生的可能性，質(zhì)量風(fēng)險是貫穿于生命周期的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險評估及回顧的系統(tǒng)化過程。

藥品質(zhì)量風(fēng)險是在藥品生命周期有關(guān)質(zhì)量方面的危害發(fā)生概率，藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險是分析與藥品生產(chǎn)相關(guān)的系列因素，對藥品質(zhì)量產(chǎn)生的影響，對藥品質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險評估及回顧的活動。對其進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理主要對藥品生產(chǎn)制造活動中相關(guān)的系列人、機、物、法、環(huán)等因素進(jìn)行分析，對影響藥品質(zhì)量的因素進(jìn)行評估控制及回顧評審等。

藥品質(zhì)量風(fēng)險管理實施要以科學(xué)知識為基礎(chǔ)，具有科學(xué)合理的質(zhì)量管理程序?qū)嵤┑牧Χ扰c文件。質(zhì)量風(fēng)險管理包括風(fēng)險識別，評估及控制等環(huán)節(jié)。質(zhì)量風(fēng)險管理方法包括基本簡明的風(fēng)險識別法[1]。

2 ?我國藥品質(zhì)量風(fēng)險管理研究

目前我國對于藥品質(zhì)量安全性的監(jiān)測主要手段是ADR（藥物不良反應(yīng)）監(jiān)測，ADR報告數(shù)逐年提高，相關(guān)法律體系不斷完善，通過覆蓋全國的ADR信息監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，及時收集藥品生產(chǎn)企業(yè)及各級監(jiān)測中心的信息，實現(xiàn)電子報告。

通過系列法律及監(jiān)測手段，采取相應(yīng)的行政措施控制藥品風(fēng)險，如石杉堿甲口服固體制劑風(fēng)險控制主要通過完善其說明書的安全信息控制風(fēng)險。藥品GMP在藥品生產(chǎn)中對其質(zhì)量進(jìn)行全程監(jiān)管，在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，藥品GMP是必須遵守的基本準(zhǔn)則。藥品GMP的推行實施有效的保證了生產(chǎn)藥品質(zhì)量，但在實際生產(chǎn)中企業(yè)仍存在很多問題。

藥品生產(chǎn)每個階段基本條件是通過藥品GMP管理體系進(jìn)行監(jiān)管，藥品GMP中引入質(zhì)量風(fēng)險管理已成為法規(guī)的一部分。根據(jù)藥品GMP的要求將質(zhì)量風(fēng)險管理融入到生產(chǎn)質(zhì)量管理中，明確各部門的職責(zé)，積極開展藥品質(zhì)量風(fēng)險管理工作。實施質(zhì)量風(fēng)險管理，對人員資質(zhì)要求提高，對廠房設(shè)施與設(shè)備的確認(rèn)與校驗等要求提高，企業(yè)通過投訴與不良反應(yīng)、偏差與OOS、變更控制、產(chǎn)品年報等GMP體系運行過程中，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險因素強化藥品生產(chǎn)監(jiān)管等環(huán)節(jié)銜接，提高產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的可控性。藥品GMP強調(diào)藥品生產(chǎn)與其一致性的要求。我國藥品質(zhì)量風(fēng)險管理因起步較晚，實施中在法律建設(shè)等方面存在一定的問題。目前《中國藥品管理法》僅對上市后的藥品監(jiān)測進(jìn)行規(guī)定，缺乏具體指導(dǎo)措施，藥品GMP僅提出質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求，藥品風(fēng)險管理相關(guān)法規(guī)有待完善。

生產(chǎn)企業(yè)在風(fēng)險控制措施方面缺乏技術(shù)支持，實施沒有指南性的技術(shù)文件作指導(dǎo)，生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)基礎(chǔ)薄弱，生產(chǎn)技術(shù)低下，藥品質(zhì)量風(fēng)險高。缺乏完善有效的數(shù)據(jù)支持系統(tǒng)對監(jiān)測數(shù)據(jù)的整合。不能對數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘分析。

藥品質(zhì)量風(fēng)險管理工作的實施需要完善的風(fēng)險管理組織體系，在完善的法律體系下，采取科學(xué)的風(fēng)險管理措施，才能更好的發(fā)展。

3 ?藥物口服固體制劑特征及其風(fēng)險管理

口服固體制劑主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等劑型，口服固體制劑有很多其他制劑不具備的優(yōu)勢。

口服固體制劑品種繁多，應(yīng)用廣泛，主要優(yōu)勢是質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，服用方便?？诜腆w制劑因其自身的許多優(yōu)點，已成為目前發(fā)展的主要劑型，在生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量及藥物劑型占有率占據(jù)首位。

口服固體制劑在國產(chǎn)化學(xué)制藥中占51.1%，我國所有藥品生產(chǎn)企業(yè)不同化學(xué)藥品共有121 626種，口服固體片劑有47 803種[2]。在國產(chǎn)中藥中口服固體制劑占76.8%?？诜腆w制劑在OTC中占有較大比例，據(jù)SFDA數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)中收集相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，企業(yè)生產(chǎn)的不同保健品有11 708種，口服固體制劑占總數(shù)的67.7%。

2010年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到藥品不良反應(yīng)報告692 904例，口服制劑占37.0%，嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)報告109 991例，口服制劑占19.7%?？诜腆w制劑具有其他制劑沒有的優(yōu)勢，在生產(chǎn)及臨床應(yīng)用方面存在很大優(yōu)勢，通過對口服固體制劑質(zhì)量監(jiān)督抽查狀況進(jìn)行安全分析，口服制劑存在不合格的情況，說明口服制劑存在風(fēng)險。藥品GMP明確規(guī)定了質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求，對口服固體制劑實施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理非常必要。

4 ?藥物口服固體制劑質(zhì)量風(fēng)險管理模型

對藥物口服固體制劑實施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理，按ICH風(fēng)險管理流程，采取相應(yīng)的風(fēng)險控制措施進(jìn)行風(fēng)險控制。采用RRF（residual renal function殘余腎功能）法對口服固體制劑的生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險管理，對風(fēng)險劃分等級，執(zhí)行相應(yīng)的管理方法。

風(fēng)險評估是風(fēng)險管理的首步，包括風(fēng)險識別分析與評價等環(huán)節(jié)。分析識別主要采用流程圖法，從生產(chǎn)每流程中相關(guān)的人、機、法、環(huán)等環(huán)節(jié)活動進(jìn)行分析。確定生產(chǎn)工藝流程后，分析每個子步驟，對現(xiàn)場相關(guān)活動進(jìn)行調(diào)查。結(jié)合流程圖，確定影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險因素，擬確定產(chǎn)品的主要風(fēng)險。

風(fēng)險分析是對已識別出的風(fēng)險進(jìn)行分析，通過分析每個風(fēng)險發(fā)生的可能性，對風(fēng)險進(jìn)行深入描述，對口服固體制劑生產(chǎn)過程進(jìn)行分析。風(fēng)險評價是將已識別風(fēng)險通過分析后評價其嚴(yán)重性，對風(fēng)險等級的劃分可采用高中低等定性描述[3]。

對口服固體制劑的質(zhì)量風(fēng)險管理，常用的風(fēng)險控制措施主要有持續(xù)完善硬件設(shè)施與標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）及組織人員培訓(xùn)等，所有措施必須依據(jù)企業(yè)GMP管理體系實施要求進(jìn)行變更控制、確認(rèn)與驗證等。風(fēng)險審核以評價風(fēng)險管理活動的有效性及適用性，判斷風(fēng)險管理實施中各實施的效果是否達(dá)到預(yù)定目標(biāo)。定期回顧風(fēng)險事件，持續(xù)提高風(fēng)險管理水平。

5 ?基于FMEA風(fēng)險評估法的依非韋倫片質(zhì)量風(fēng)險管理

采用FMEA，對依非韋倫片實施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理，主要評估該產(chǎn)品的活性成分、共線設(shè)備清潔有效性及產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險[4-5]。

風(fēng)險分析具體到FMEA中，失效因子可能造成失效模式的發(fā)生。對依非韋倫片各生產(chǎn)流程中存在的失效影響后果進(jìn)行評價，依據(jù)風(fēng)險對產(chǎn)品質(zhì)量，工藝操作確定。

依非韋倫片生產(chǎn)工藝為普通的濕法制粒工藝，主要分為配料，濕法制粒、干燥，總混，壓片，包衣與塑瓶包裝步驟。每一步驟按規(guī)定要求達(dá)到預(yù)期目的。

依非韋倫片活性成分的獨特物理性質(zhì)，可能導(dǎo)致的制劑的溶出度不合格風(fēng)險。通過控制其活性成分的顆粒度等物理指標(biāo)，造粒工藝控制，開發(fā)顆粒溶出度測定方法深度研究工藝對溶出度的影響以降低溶出度不合格的風(fēng)險，屬于低風(fēng)險。

與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面清潔不徹底，可能導(dǎo)致產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險。依非韋倫片的活性成分不溶于水，使用車間已建立的設(shè)備清潔程序，清潔后設(shè)備表面仍有可見殘留，無法達(dá)到預(yù)期的可接受標(biāo)準(zhǔn)，可能對其他共線產(chǎn)品有潛在的交叉污染風(fēng)險。清潔可靠性較差，此風(fēng)險通過常規(guī)目測識別及取樣檢測可識別，屬于高風(fēng)險。因此需要根據(jù)產(chǎn)品特性，開發(fā)新的清洗程序，如增加清潔溶劑，細(xì)化清潔步驟與目測要求等，對新開發(fā)的清潔程序進(jìn)行清潔驗證以證明清潔程序的有效性，并增加周期性的清洗監(jiān)測，包括對清洗劑殘留限度的檢測，將污染與交叉污染風(fēng)險控制在低風(fēng)險水平。

包衣過程中如果配置的包衣漿液未完全溶解，可導(dǎo)致包衣噴頭堵塞及包衣外觀缺陷，分析其根本原因是部分配漿罐未配置攪拌漿轉(zhuǎn)速顯示，操作人員憑個人經(jīng)驗設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速，開始噴液前未檢查漿液是否完全溶解導(dǎo)致。通過對配漿罐進(jìn)行改造，增加漿轉(zhuǎn)速顯示，并在程序中規(guī)定轉(zhuǎn)速范圍、攪拌時間及開始噴液前的漿液溶解檢查等措施，未影響產(chǎn)品質(zhì)量要素的可靠性或可檢測性影響較小。出現(xiàn)此風(fēng)險可能性發(fā)生概率小。屬于低風(fēng)險。

依非韋倫片經(jīng)風(fēng)險分析實施控制措施后，RPN值明顯降低。采用FMEA法對依非韋倫片實施風(fēng)險評估，有效降低了風(fēng)險級數(shù)。FMEA是持續(xù)的動態(tài)過程，要在不斷變化中改進(jìn)優(yōu)化，提高產(chǎn)品質(zhì)量與企業(yè)的經(jīng)濟效益。

6 ?結(jié)語

該研究以藥物口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理為研究對象，探討口服固體制劑生產(chǎn)狀況，采用不同的風(fēng)險管理工具對口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理模式進(jìn)行市政研究。實施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理是藥品GMP的規(guī)定。構(gòu)建科學(xué)適用的生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理模型，是有效實施質(zhì)量風(fēng)險管理的保障。

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[4] ?《中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)》征稿函[J].糖尿病新世界，2017，20（14）：200.

[5] ?余紅偉.新版GMP下口服固體制劑的工藝設(shè)計[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2017，4（50）：9896-9897.

（收稿日期：2019-07-24）