崔鶴滕，冀壽健，徐倩，黃玉庭，徐建明

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心（南院區(qū)）腫瘤中心消化腫瘤科，北京 100071

2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的第四版肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤的分類[1]提出肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pulmonary neuroendocrine tumor，pNET）這一新的概念，將小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）、肺類癌（pulmonary carcinoid，PC）以及特發(fā)性彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生（diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH）統(tǒng)一歸為 pNET。pNET占所有肺腫瘤的25%[2]，最常見的為SCLC，約占所有原發(fā)性肺腫瘤的20%，LCNEC占3%，典型類癌（typical carcinoid，TC）占2%，非典型類癌（atypical carcinoid，AC）占0.2%。pNET在臨床特征、生物學(xué)行為、治療方式等許多方面有獨(dú)特之處。目前PC與LCNEC的臨床分期采用肺癌TNM分期。2017年1月開始實(shí)施的國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）-美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版肺癌 TNM 分期[3]，是根據(jù)對(duì)68 000例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）及6000余例SCLC患者分析后形成的。因此，本研究對(duì)美國國立癌癥研究所“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果”（surveillance，epidemiology and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫中2004—2014年的pNET病例進(jìn)行回顧性分析，分析該分期對(duì)LCNEC與PC的預(yù)后價(jià)值及與第七版的優(yōu)勢(shì)，驗(yàn)證該分期系統(tǒng)在pNET患者中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過SEER Stat軟件，搜集SEER數(shù)據(jù)庫中WHO國際腫瘤學(xué)疾病編碼（international classification of disease for oncology，ICD）-10編碼為LCNEC與PC的患者的資料，包括常規(guī)信息（性別、年齡、種族等）、原發(fā)腫瘤特征（大小、位置、分級(jí)等）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移信息、治療方法（手術(shù)方式、是否放化療等）以及生存時(shí)間等。

1.2 患者選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診時(shí)間為2004—2014年；②經(jīng)病理檢查明確診斷為LCNEC與PC；③腫瘤部位：肺和主支氣管；④不合并其他腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤TNM分期信息不明確；②隨訪信息不完整。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入3320例患者，并采用UICC-AJCC第七版和第八版分期系統(tǒng)分別對(duì)患者進(jìn)行再分期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析；采用赤池信息標(biāo)準(zhǔn)（Akaike's information criterion，AIC）評(píng)價(jià)偏倚，AIC=-2×最大似然函數(shù)值+2×模型中的參數(shù)個(gè)數(shù)，AIC越小的模型預(yù)后價(jià)值越大[4]。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3320例pNET 患者的臨床特征

3320例pNET患者中，男性1352例，女性1968例；患者以白種人為主，占87.0%；發(fā)病年齡以60～74歲居多，占44.0%；平均發(fā)病年齡（61.2±13.0）歲，中位發(fā)病年齡65.0歲；腫瘤多見于肺上葉，占40.2%；右肺腫瘤較左肺腫瘤多見；病理類型以PC為主，占64.5%。在SEER數(shù)據(jù)庫中，無法獲知更詳細(xì)的放化療信息，只能了解是否進(jìn)行過放化療，所以在統(tǒng)計(jì)過程中以是/否描述。Ⅳ期患者共843例，占25.4%。此外，在UICC-AJCC第八版肺癌分期中，根據(jù)轉(zhuǎn)移器官和轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量將M1期具體分為M1a、M1b、M1c期，但在SEER數(shù)據(jù)庫中相關(guān)轉(zhuǎn)移信息無法獲得，故本研究將 M1a、M1b、M1c期統(tǒng)一歸為M1期，因此Ⅳ期患者不能進(jìn)一步分為ⅣA、ⅣB期。

2.2 pNET患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析顯示，不同性別、年齡、種族、發(fā)病位置、病理類型、偏側(cè)、TNM分期及是否行手術(shù)、放療、化療pNET患者的3年生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

2.3 pNET患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將性別（男=1，女=2）、年齡（＜60歲=1，60～74歲=2，≥75歲=3）、種族（白種人=1，黑種人=2，其他=3）、病理類型（LCNEC=1，PC=2）、偏側(cè)（左側(cè)=1，右側(cè)=2，其他=3）、手術(shù)（是=1，否/不詳=2）、放療（是=1，否/不詳=2）、化療（是=1，否/不詳=2）、TNM分期（連續(xù)性變量）作為自變量進(jìn)行Cox多因素分析。結(jié)果顯示，在UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系統(tǒng)中，性別、年齡、病理類型、手術(shù)、放療、化療及TNM分期均為影響pNET患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05）。（表2）

2.4 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM分期系統(tǒng)中不同患者生存情況的比較

UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系統(tǒng)中不同T分期患者的生存情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。相鄰亞組兩兩比較結(jié)果顯示，UICC-AJCC第七版肺癌TNM分期系統(tǒng)中T2b和T3期患者的生存情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.958），其余相鄰亞組生存情況兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；在UICC-AJCC第八版分期系統(tǒng)中，T2b和T3期患者的生存情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.090），其余相鄰亞組生存情況兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（圖1）

UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系統(tǒng)中N分期一致。生存分析顯示，不同N分期患者的生存情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；相鄰亞組生存情況兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（圖2）

按UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系統(tǒng)分別對(duì)LCNEC患者進(jìn)行分期，在第七版分期系統(tǒng)下，相鄰亞組兩兩比較分析顯示，ⅠA與ⅠB期（P=0.485）、ⅡA與ⅡB期（P=0.907）、ⅡB與ⅢA期（P=0.373）患者的生存情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ⅠB與ⅡA期、ⅢA與ⅢB期、ⅢB與Ⅳ期患者的生存情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在第八版分期系統(tǒng)下，ⅠA1與ⅠA2期（P=0.717）、ⅠA3與ⅠB期（P=0.084）、ⅠB與ⅡA期（P=0.853）、ⅡB與ⅢA期（P=0.512）、ⅢB與ⅢC期（P=0.344）患者的生存情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ⅠA2與ⅠA3期、ⅡA與ⅡB期、ⅢA與ⅢB期、ⅢC與Ⅳ期患者的生存情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（圖3）

表1 pNET患者預(yù)后影響因素的單因素分析（n=3320）

圖1 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系統(tǒng)中不同T 分期患者的生存曲線

表2 pNET患者預(yù)后影響因素的多因素分析（n=3320）

圖2 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系統(tǒng)中不同N 分期患者的生存曲線

圖3 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系統(tǒng)中不同TNM分期LCNEC 患者的生存曲線

按UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系統(tǒng)對(duì)PC患者進(jìn)行分期，在第七版分期系統(tǒng)下，相鄰亞組兩兩分析顯示，ⅠB與ⅡA期（P=0.225）、ⅡA與ⅡB期（P=0.081）、ⅡB與ⅢA期（P=0.263）、ⅢB與Ⅳ期（P=0.952）患者的生存情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ⅠA與ⅠB期、ⅢA與ⅢB期患者的生存情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在第八版分期系統(tǒng)下，ⅠA1與ⅠA2期（P=0.246）、ⅠA2與ⅠA3期（P=0.403）、ⅠA3與ⅠB期（P=0.606）、ⅠB與ⅡA期（P=0.111）、ⅡA與ⅡB期（P=0.123）患者的生存情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ⅡB與ⅢA期、ⅢA與ⅢB期患者的生存情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由于ⅢC期患者僅有2例，故ⅢB與ⅢC期、ⅢC與Ⅳ期患者未進(jìn)行生存比較。（圖4）

按UICC-AJCC第七版和第八版肺癌TNM分期系統(tǒng)對(duì)本研究所有患者進(jìn)行分期，各分期系統(tǒng)中不同分期患者的總生存情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。按UICC-AJCC第七版肺癌分期系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，相鄰亞組兩兩比較分析顯示，ⅡA與ⅡB期患者的生存情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.996）；ⅠA與ⅠB期、ⅠB與ⅡA期、ⅡB與ⅢA期、ⅢA與ⅢB期、ⅢB與Ⅳ期患者的生存情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。按UICC-AJCC第八版肺癌分期系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，相鄰亞組兩兩比較分析顯示，ⅠA1與ⅠA2期（P=0.220）、ⅠA3與ⅠB期（P=0.707）、ⅠB與ⅡA期（P=0.342）、ⅡA與ⅡB期（P=0.376）、ⅢB與ⅢC期（P=0.545）、ⅢC與Ⅳ期（P=0.129）患者的生存情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ⅠA2與ⅠA3期、ⅡB與ⅢA期、ⅢA與ⅢB期患者的生存情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（圖5）

圖4 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系統(tǒng)中不同TNM分期PC 患者的生存曲線

圖5 UICC-AJCC 第七版和第八版肺癌TNM 分期系統(tǒng)中不同TNM分期pNET 患者的生存曲線

2.5 AIC值的比較

完整TNM分期系統(tǒng)的AIC值比較結(jié)果顯示，第八版UICC-AJCC肺癌分期系統(tǒng)的AIC值（11 382.199）小于第七版肺癌分期系統(tǒng)（11 387.104）。比較無亞組分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）的TNM分期AIC值結(jié)果顯示，第八版UICC-AJCC肺癌分期系統(tǒng)的AIC值（11 390.708）亦小于第七版肺癌分期系統(tǒng)（11 393.057）。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于人體神經(jīng)內(nèi)分泌器官或細(xì)胞的一系列腫瘤，可以發(fā)生在人體任何部位，最常見于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。pNET占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的20%～25%[5]。隨著對(duì)pNET認(rèn)知的增加、影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)吸煙者的肺癌早期篩查，檢出率呈線性增長，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率為（1.35～1.57）/10萬[6-7]，中位發(fā)病年齡64歲，與本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果基本一致。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的第四版肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤的分類中，pNET作為上皮性腫瘤與鱗狀細(xì)胞癌、腺癌并列，而在1981版與2004版分類中并無這一概念。從低級(jí)別腫瘤（TC）到中等級(jí)別（AC）和高級(jí)別腫瘤（SCLC、LCNEC），這類腫瘤在組織學(xué)及病理學(xué)上明顯區(qū)別于鱗狀細(xì)胞癌與腺癌，每個(gè)類型在臨床特征、生物學(xué)行為和治療方式等都有獨(dú)特之處。因此，合理分期有助于治療的選擇、預(yù)后的判斷。

UICC-AJCC第八版肺癌分期系統(tǒng)根據(jù)腫瘤大小細(xì)化了T分期，強(qiáng)調(diào)了腫瘤大小是肺癌患者預(yù)后的重要因素。隨著腫瘤大小的增加，總生存率下降，本研究也可得出相同結(jié)論。UICC-AJCC第七版T分期中T2b和T3期患者的生存情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤≤5 cm時(shí)，大小每增加1 cm，5年生存率存在明顯差異；對(duì)于＞5 cm的腫瘤，生存差異不大[8]。在此研究基礎(chǔ)上，UICCAJCC第八版將原第七版中的T2b期歸為T3期。本研究中發(fā)現(xiàn)，更改后的T2b和T3期生存情況比較，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從圖中看出二者生存曲線可以明顯分開，考慮和樣本量有關(guān)。第七版N分期可以很好地反映患者分期與預(yù)后的關(guān)系，故第八版繼續(xù)使用第七版N分期。由于寡轉(zhuǎn)移概念的引入，第八版分期根據(jù)轉(zhuǎn)移器官和轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量將M1期具體分為 M1a、M1b、M1c期，Ⅳ期患者進(jìn)一步分為ⅣA、ⅣB期。最近發(fā)表的一篇對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)中NSCLC的分析結(jié)果顯示，單個(gè)遠(yuǎn)處器官出現(xiàn)單一轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后優(yōu)于多個(gè)器官多轉(zhuǎn)移的患者。新的M1b期可能是為了區(qū)別出能夠進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶切除或其他局部治療的患者，研究結(jié)果同時(shí)表明，對(duì)轉(zhuǎn)移病灶積極處理者的預(yù)后明顯優(yōu)于僅全身化療的患者[9]。但這些研究只是針對(duì)NSCLC患者，對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等其他病理類型患者是否適用，還有待驗(yàn)證。

在LCNEC患者的生存分析中，由于納入的樣本僅有1000余例，進(jìn)行亞組分析時(shí)，部分分期患者病例數(shù)較少，這可能是兩兩比較無差異的原因。PC肺癌同樣采用TNM分期，但由于PC的惡性程度相對(duì)較低，預(yù)后較好，這可能是PC患者生存分析中，部分分期兩兩比較無差異的原因之一。早期PC患者5年生存率約90%[10]，Ⅰ期患者占TC的80%～90%，占AC的50%左右，且僅有2%的TC患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。另外，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，pNET患者更傾向于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而非肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11-12]。詳細(xì)的TNM分期對(duì)于判斷PC尤其是早期患者的預(yù)后作用可能不大，N和M分期在pNET患者中的作用可能需要進(jìn)一步討論。因此，有研究者指出，應(yīng)該重視UICC-AJCC第八版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)在不同病理類型腫瘤中的適用性問題[13]。

雖然目前多采用TNM分期作為pNET患者治療選擇及預(yù)后判斷的標(biāo)準(zhǔn)，但美國一項(xiàng)納入233例患者的單中心研究結(jié)果表明，組織分級(jí)比臨床分期能更好地反映患者預(yù)后[14]，此研究只包含了56例pNET患者，存在一定局限性。另一項(xiàng)納入399例pNET患者的研究根據(jù)核分裂象、Ki-67等將腫瘤分為G1、G2、G3級(jí)后分別進(jìn)行生存統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，不同分級(jí)患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。最新發(fā)表的一項(xiàng)包括510例pNET患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，T分期和組織分級(jí)是pNET患者預(yù)后的主要因素，基于此結(jié)論，該研究以T分期和組織分級(jí)為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)pNET患者進(jìn)行重分組：ⅠA（pT1～2G1）、ⅠB（pT3G1、pT1G2）、ⅡA（pT4G1、pT2～3G2、pT1G3）、ⅡB（pT4G2、pT2～3G3）、Ⅲ（pT4G3）期患者對(duì)應(yīng)的5年生存率分別為97.9%、81.0%、69.1%、51.8%和0%。結(jié)果認(rèn)為該分期系統(tǒng)比第七版肺癌TNM分期系統(tǒng)能更好地反映患者預(yù)后[16]。眾多研究強(qiáng)調(diào)了腫瘤分級(jí)在評(píng)估生物學(xué)行為及預(yù)測(cè)預(yù)后方面的價(jià)值，這可能為預(yù)測(cè)pNET患者預(yù)后提供了一種較好的方式。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，目前程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體-1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達(dá)、驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)等在肺癌預(yù)后方面的研究已取得較為肯定的結(jié)果，未來腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)需要考慮和納入的因素可能會(huì)更加多樣。但要制定適合pNET的分期系統(tǒng)還需要大量的臨床病例及長期的生存隨訪，目前UICC-AJCC肺癌分期系統(tǒng)仍是pNET分期的標(biāo)準(zhǔn)。

盡管本研究的樣本量較大，但仍存在一些不足之處：文章所研究的pNET患者中PC占64.5%，LCNEC相對(duì)較少，缺乏一定代表性；SEER數(shù)據(jù)庫病例中以白種人為主，是否在所有人種中存在共性，需要進(jìn)一步研究；各個(gè)期別的例數(shù)分布不均，部分期別的樣本量較小，這可能是兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因之一；依據(jù)現(xiàn)有SEER數(shù)據(jù)庫中的信息，無法將Ⅳ期患者進(jìn)一步分為ⅣA、ⅣB期，只能視為一個(gè)整體納入分析研究。

綜上所述，本研究認(rèn)為UICC-AJCC第八版肺癌分期系統(tǒng)能夠較好地反映pNET患者預(yù)后，在判斷pNET患者預(yù)后方面優(yōu)于第七版。但第八版肺癌TNM分期用于pNET分期時(shí)，相鄰亞組生存曲線仍有一定的交叉，所以，TNM分期未來還需要進(jìn)一步完善。