湯銘昱 戈之錚

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

小腸出血(small bowel bleeding)是指位于十二指腸壺腹部至回盲瓣之間的消化道出血[1]。消化道出血患者經(jīng)常規(guī)電子胃十二指腸鏡和結(jié)腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性病灶則考慮疑似小腸出血[2]。小腸出血通常呈慢性、間歇性發(fā)作，可分為顯性出血和隱性出血。隱性出血表現(xiàn)為缺鐵性貧血伴或不伴糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性。顯性出血根據(jù)出血部位和頻率不同，可表現(xiàn)為便血或黑便。小腸出血原因眾多，常見的病因包括血管病變、非甾體抗炎藥(NSAIDs)相關(guān)性腸病、炎癥性腸病、小腸腫瘤等[3]。此外，放射性腸炎、門靜脈高壓性腸病和異位靜脈曲張也可導(dǎo)致小腸出血。近年來，隨著小腸檢查技術(shù)的更新和進(jìn)展，小腸出血相關(guān)研究證據(jù)更為充分。2015年，美國(guó)消化病學(xué)院(ACG)制定了小腸出血臨床診療指南[1]；2018年，國(guó)內(nèi)專家根據(jù)國(guó)情對(duì)小腸出血的診治流程進(jìn)行了優(yōu)化并提出《小腸出血診治專家共識(shí)意見(2018年，南京)》[4]。本文結(jié)合國(guó)、內(nèi)外最新研究進(jìn)展，就疑似小腸出血的處理原則作一概述。

一、疑似小腸出血的診斷

1. 常規(guī)內(nèi)鏡檢查：研究顯示，在疑似小腸出血患者中，約25%可能因病灶體積小、位置隱蔽、操作者經(jīng)驗(yàn)不足等原因?qū)е缕湓诔醮挝?、腸鏡檢查過程中被漏診[5]。因此，在進(jìn)行小腸評(píng)估前，應(yīng)根據(jù)末次內(nèi)鏡檢查時(shí)間和質(zhì)量決定是否需重復(fù)胃、腸鏡檢查。如患者近1年內(nèi)未接受過高質(zhì)量的胃鏡和結(jié)腸鏡檢查，則建議復(fù)查。

2. 血管造影：對(duì)疑似小腸出血的患者，應(yīng)首先進(jìn)行生命體征評(píng)估。如患者存在活動(dòng)性出血且處于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)，應(yīng)盡早行數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)檢查。DSA可發(fā)現(xiàn)出血速率≥0.5 mL/min的活動(dòng)性出血[6]，在診斷的同時(shí)可直接進(jìn)行血管栓塞治療。DSA的缺點(diǎn)在于其為有創(chuàng)性檢查，且有發(fā)生腎衰竭、缺血性腸炎等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

CT血管造影(computed tomography angiography, CTA)是一種無創(chuàng)性檢查。其通過靜脈注射造影劑后掃描動(dòng)脈期、腸道期、延遲期圖像尋找出血部位，適用于活動(dòng)性出血，對(duì)于出血速率≥0.3 mL/min的患者，敏感性和特異性分別達(dá)到89%和85%[8]。如患者存在活動(dòng)性出血但血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，推薦行CTA以明確出血部位。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者也可先行CTA，發(fā)現(xiàn)病灶后再進(jìn)一步行DSA下血管栓塞治療。

3. 膠囊內(nèi)鏡檢查(capsule endoscopy, CE)：對(duì)于生命體征平穩(wěn)的疑似小腸出血患者，CE為首選檢查手段。調(diào)查顯示，79%～90%的患者可通過CE完成全小腸檢查[1,9-11]。影響全小腸檢查完成率的因素包括既往小腸手術(shù)史、住院情況、腸道清潔質(zhì)量、鎮(zhèn)靜藥物的使用、胃排空時(shí)間延長(zhǎng)以及患者長(zhǎng)期臥床、體力活動(dòng)減少等[10,12]。為提高檢查成功率，通常建議患者吞服膠囊后步行活動(dòng)以促進(jìn)腸蠕動(dòng)[12]，必要時(shí)可借助電子胃十二指腸鏡將膠囊送入十二指腸[13-14]。

CE更適用于觀察小腸黏膜病變，包括潰瘍、血管畸形等，其對(duì)疑似小腸出血的診斷率為38%～87%[11]，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為94%～97%，陰性預(yù)測(cè)值為83%～100%[15-16]。CE診斷率受檢查時(shí)間、腸道準(zhǔn)備、出血情況、住院情況、性別、年齡等多種因素影響[17-21]。血紅蛋白(Hb)≤100 g/L、病程超過6個(gè)月、多處出血灶以及臨床表現(xiàn)為顯性出血的患者在出血后2周內(nèi)行CE發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性病灶的可能性更大[18,22]，有證據(jù)表明在出血后48 h內(nèi)或72 h內(nèi)行CE的診斷陽(yáng)性率最高[19-20,23]。良好的腸道準(zhǔn)備亦為高質(zhì)量CE的基礎(chǔ)。目前臨床上使用的小腸清潔準(zhǔn)備方法有多種，既往研究指出檢查前服用2 L聚乙二醇(PEG)電解質(zhì)散溶液和西甲硅油可有效改善腸道清潔度[24-25]。筆者所在內(nèi)鏡中心新近發(fā)表的多中心前瞻性研究[26]數(shù)據(jù)則顯示，在5組不同小腸清潔準(zhǔn)備方案(A組：檢查前不服用PEG溶液，B組：檢查前12 h服用1 L PEG溶液，C組：檢查前12 h服用2 L PEG溶液，D組：檢查前4 h服用1 L PEG溶液，E組：檢查前4 h服用2 L PEG溶液；均與西甲硅油聯(lián)合使用)中，檢查前4 h服用1 L PEG溶液聯(lián)合西甲硅油可有效改善腸腔可視度且患者耐受性高。

CE最大的局限性在于膠囊無法自主運(yùn)動(dòng)、無法定位病灶且無治療功能，最主要的并發(fā)癥為膠囊滯留。膠囊滯留指膠囊停留在患者體內(nèi)超過2周或需借助其他干預(yù)手段取出/排出[14]。在疑似小腸出血患者中，膠囊滯留率為1.4%，其發(fā)生主要與腸腔狹窄、腫瘤、憩室、疝氣等因素有關(guān)[27]。存在上述高危因素的患者應(yīng)在行CE前進(jìn)行探路膠囊/小腸CT造影(computed tomography enterography, CTE)檢查以排除梗阻。

4. CTE/小腸磁共振造影(magnetic resonance enterography, MRE)：CTE/MRE同為小腸出血的一線檢查方法，可用于CE結(jié)果陰性或存在CE禁忌證而無法進(jìn)行該項(xiàng)檢查的患者[1,28]。CTE對(duì)小腸出血病灶的診斷率為45%～52%[29-30]。與CE相比，CTE發(fā)現(xiàn)腫瘤性病變的能力更強(qiáng)[31-32]。盡管MRE無射線暴露且對(duì)軟組織分辨率高，但其對(duì)空間、時(shí)間的要求均較高且普及率低，目前僅用于存在CTE禁忌證者或年幼患者。

5. 小腸鏡檢查：CE/CTE結(jié)果可指導(dǎo)后續(xù)診療計(jì)劃的制訂。有研究顯示，CE結(jié)果陰性的患者再出血率較低，因此可先進(jìn)行隨訪觀察。如病程中出現(xiàn)顯性出血或Hb下降40 g/L以上，則需再次評(píng)估。出血時(shí)間間隔2年以上的患者亦需重新完善相關(guān)檢查以明確出血原因[33]。另一方面，如CE/CTE提示陽(yáng)性結(jié)果，則應(yīng)進(jìn)一步行小腸鏡檢查以獲取組織病理學(xué)明確診斷，并可行內(nèi)鏡下治療。如CE結(jié)果顯示膠囊從到達(dá)幽門至發(fā)現(xiàn)病灶的時(shí)間占全小腸檢查時(shí)間的60%以內(nèi)，可選擇經(jīng)口小腸鏡檢查，反之，則行經(jīng)肛小腸鏡檢查[34]。另有研究[35]設(shè)定為，膠囊到達(dá)病灶的時(shí)間占膠囊到達(dá)回盲部時(shí)間的75%以內(nèi)可選擇經(jīng)口途徑檢查。目前，臨床上應(yīng)用最為廣泛的是器械輔助式小腸鏡，主要包括氣囊輔助式小腸鏡和螺旋外套管式小腸鏡(spiral enteroscopy, SE)，其中氣囊輔助式小腸鏡又分為雙氣囊小腸鏡(double-balloon enteroscopy, DBE)和單氣囊小腸鏡(single-balloon enteroscopy, SBE)。SBE與SE的診斷率和治療率相仿[36]。與前兩者相比，DBE的診斷率更高(60%～80%)[37-39]，全小腸檢查率亦更高[40]。小腸鏡檢查的并發(fā)癥發(fā)生率為1.2%[41]，嚴(yán)重并發(fā)癥主要包括出血和穿孔，極少數(shù)情況下可能并發(fā)胰腺炎[41-42]。

二、小腸出血的治療

根據(jù)小腸檢查結(jié)果可制訂相應(yīng)的診療計(jì)劃。如上述小腸檢查結(jié)果均為陰性，則予患者補(bǔ)鐵、止血等對(duì)癥支持治療并隨訪，如再次出現(xiàn)疑似小腸出血的情況，應(yīng)重復(fù)上述診斷流程。

小腸出血最常見的病因是小腸血管發(fā)育不良(small bowel angiodysplasia)，又稱小腸血管畸形，約占小腸出血病因的50%；26.8%的患者出血系由潰瘍/炎癥所致，通常為炎癥性腸??；第三大出血病因?yàn)樾∧c腫瘤，發(fā)生率為8.8%[27]。本文主要介紹血管畸形所致小腸出血的治療原則。

1. 內(nèi)鏡治療：血管擴(kuò)張為最常見的小腸血管畸形，好發(fā)于近端小腸[43]，主要表現(xiàn)為動(dòng)、靜脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張、迂曲以及管壁變薄[44-45]。氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation, APC)是目前常用的內(nèi)鏡下治療小腸血管畸形的方法，多項(xiàng)研究表明顯性小腸出血患者經(jīng)APC治療后貧血情況得到改善，輸血次數(shù)相應(yīng)減少。其他內(nèi)鏡下治療方法尚有硬化劑注射和血管夾鉗夾止血，主要適用于APC無法止血的大血管出血。然而，在對(duì)內(nèi)鏡治療后患者的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)了再出血問題。一項(xiàng)meta分析顯示，接受內(nèi)鏡下治療的小腸血管畸形患者再出血率高達(dá)45%[46]，與未經(jīng)治療者的再出血率相仿[47]。此外，60%的小腸血管畸形為多發(fā)病灶[48]，部分病灶位于內(nèi)鏡無法抵達(dá)的部位。因此，內(nèi)鏡下治療更適用于小腸單發(fā)血管畸形病灶患者，多發(fā)病灶患者可選擇藥物治療。

2. 藥物治療：藥物治療主要包括性激素、生長(zhǎng)抑素和沙利度胺，也有少數(shù)研究提出貝伐單抗(人源化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體)和氨甲環(huán)酸有一定治療作用[49-50]，但缺乏相關(guān)證據(jù)。

性激素類藥物最初被認(rèn)為可通過修復(fù)上皮、增強(qiáng)血管兒茶酚胺敏感性以及增加循環(huán)血活化血小板數(shù)量治療血管畸形引起的小腸出血[51-52]。然而，關(guān)于其療效的研究相當(dāng)有限。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述指出，與安慰劑相比，聯(lián)合使用雌激素和孕激素并不能顯著降低小腸血管畸形患者的出血頻率[53]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究[54]也指出，長(zhǎng)期服用雌、孕激素不能預(yù)防再出血發(fā)生。

生長(zhǎng)抑素可減少內(nèi)臟血流，促進(jìn)血小板聚集，增加血管阻力，抑制血管新生[55-57]。多項(xiàng)研究證實(shí)使用生長(zhǎng)抑素后，小腸血管畸形患者的貧血和輸血依賴情況有所改善，出血頻率相應(yīng)降低[58-59]。然而，這些研究的樣本量均較小且隨訪時(shí)間短，目前仍需前瞻性大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)生長(zhǎng)抑素治療小腸血管畸形出血的有效性。此外，長(zhǎng)期使用生長(zhǎng)抑素及其類似物的高昂費(fèi)用也使其推廣應(yīng)用受到限制。

沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，兼具抑制血管新生作用。無論是單獨(dú)使用還是與生長(zhǎng)抑素聯(lián)合用于常規(guī)治療失敗的小腸血管畸形出血患者均被證實(shí)有效[60-61]。2011年筆者所在團(tuán)隊(duì)首次通過大樣本隨機(jī)開放性對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了沙利度胺治療難治性消化道血管畸形出血的療效[62]。該試驗(yàn)將年出血次數(shù)下降≥50%定義為有效，患者每日服用100 mg沙利度胺或鐵劑4個(gè)月后至少隨訪1年，結(jié)果顯示沙利度胺治療組有效率為71.4%，顯著高于鐵劑對(duì)照組的3.7%；治療相關(guān)不良反應(yīng)包括疲乏、嗜睡、便秘等。

3. 手術(shù)治療：手術(shù)治療目前主要用于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且栓塞治療失敗的小腸血管畸形患者或腸粘連患者(腸粘連松解術(shù))。手術(shù)過程中可行術(shù)中小腸鏡檢查(intraoperative enteroscopy, IOE)，IOE診斷率可達(dá)58%～88%[63]。對(duì)于術(shù)中發(fā)現(xiàn)的多發(fā)性病灶，可行IOE下治療。一項(xiàng)針對(duì)小腸血管畸形出血患者再出血情況的系統(tǒng)綜述顯示，不接受治療者再出血率為49.2%(64/130)，接受小腸鏡下治療者再出血率為42.7%(209/490)，接受IOE下治療的17例患者中有4例發(fā)生再出血，再出血率為23.5%[47]。

三、結(jié)語(yǔ)

小腸出血約占消化道出血的5%～10%[1]，如何診斷和治療小腸出血仍是一大臨床難題。隨著新的小腸檢查技術(shù)的問世，疑似小腸出血的處理在近十年來取得飛速進(jìn)展。應(yīng)根據(jù)患者病情需要選擇合適且性價(jià)比高的小腸檢查方式。此外，檢查時(shí)機(jī)的選擇也十分重要。

小腸出血患者的治療應(yīng)根據(jù)患者的貧血程度和生命體征決定。對(duì)于大多數(shù)患者而言，常規(guī)補(bǔ)鐵治療即可獲益。對(duì)于反復(fù)出血者，可行內(nèi)鏡下治療和(或)藥物治療。目前仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)哪一類患者可能從內(nèi)鏡治療和藥物治療中獲益。單獨(dú)藥物治療或聯(lián)合治療是否有效也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。