任 艷， 鄭素軍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝中心，北京 100069

特發(fā)性門脈高壓(idiopathic portal hypertension，IPH)是一類血管性疾病，已經(jīng)命名了一個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，但對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)仍相對(duì)有限。IPH的臨床特點(diǎn)主要為門脈高壓引發(fā)的癥狀和體征，但缺乏肝臟硬化的表現(xiàn)。本文對(duì)目前IPH的研究進(jìn)展作一概述。

1 病因

IPH臨床少見，主要發(fā)生在印度及日本，女性多見。目前該病的臨床診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)認(rèn)為之前命名的肝內(nèi)門靜脈硬化癥、部分結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)化、不完全間隔性硬化、再生性結(jié)節(jié)性增生等實(shí)際上是代表了同一病癥在不同時(shí)間及空間的異質(zhì)性表現(xiàn)[1]。IPH的病因研究尚不明確，研究證實(shí)該病可能與感染、藥物及毒物的接觸、高凝狀態(tài)、自身免疫等因素相關(guān)[2]。感染性疾病病原包括細(xì)菌、原蟲、血吸蟲、獲得性免疫缺陷病毒等[3]。可引起IPH的藥物主要是6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤等嘌呤類似物。應(yīng)用硫唑嘌呤藥物的患者，IPH多發(fā)生在用藥后的3個(gè)月～3年，起病多隱匿[4]。另外還有地達(dá)諾新、維生素A、硫酸銅等藥物。硬皮病、白塞病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、POEMS綜合征、混合性結(jié)締組織病、原發(fā)性低丙種球蛋白血癥等自身免疫性疾病也與IPH的發(fā)生有關(guān)[5-6]，故認(rèn)為IPH也是自身免疫相關(guān)性疾病，而免疫的靶點(diǎn)為門靜脈微血管。IPH伴隨凝血相關(guān)的蛋白C、蛋白S缺乏，亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏，以及凝血酶原基因突變等，提示IPH與凝血異常有關(guān)。

2 發(fā)病機(jī)制

IPH的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，目前主要提出了三種理論，分別是“Unifying假說(shuō)”、“雙重理論”及“內(nèi)皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化理論”?！癠nifying假說(shuō)”認(rèn)為，在新生兒或幼年早期時(shí)發(fā)生涉及門靜脈主干的血栓性事件會(huì)導(dǎo)致肝外門靜脈閉塞，而幼兒期或青春期反復(fù)發(fā)生涉及門靜脈小分支或中分支的微血栓事件可導(dǎo)致IPH[7]?！半p重理論”則包括脾臟血流量增加和肝內(nèi)門靜脈閉塞。研究認(rèn)為，在脾臟的脾竇內(nèi)皮細(xì)胞能強(qiáng)表達(dá)誘導(dǎo)型(iNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮氧化物合酶(eNOS)。iNOS和eNOS均能使脾竇擴(kuò)張，引起脾臟的腫大，脾靜脈回流增加，進(jìn)而引發(fā)高動(dòng)力循環(huán)[8]。肝內(nèi)門靜脈閉塞引起了門靜脈血流的抵抗，認(rèn)為是門脈高壓的主要發(fā)病機(jī)制。但門靜脈閉塞的機(jī)制未完全清楚，有學(xué)者認(rèn)為是微血栓的形成阻塞了血管。對(duì)于“內(nèi)皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化理論”則認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)能誘導(dǎo)門靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD34表達(dá)減少，間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物S100A4、α-SMA、COL1A1和pSmad2表達(dá)增加均支持該理論。轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞能夠合成Ⅰ型膠原蛋白進(jìn)而引起閉塞性門靜脈病變和竇前性門脈高壓[9]。對(duì)于以上的這些理論，仍需進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3 臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查

60%的IPH患者無(wú)明顯癥狀[10]。IPH的臨床表現(xiàn)與門脈高壓的并發(fā)癥有關(guān)，包括消化道出血、脾腫大，伴或不伴有脾功能亢進(jìn)(白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血)；而脾大可以作為IPH的首要臨床表現(xiàn)。腹水、肝腎綜合征等發(fā)生率較低。肝性腦病也會(huì)發(fā)生，但多表現(xiàn)為亞臨床的認(rèn)知障礙。肝臟酶學(xué)可以正常或輕度升高。

影像學(xué)檢查對(duì)于IPH診斷的敏感性及特異性較差。IPH在疾病早期無(wú)特異性表現(xiàn)，腹部超聲檢查多提示肝臟大小正常和回聲正常，脾臟可見明顯增大。CT及MRI在疾病的后期可表現(xiàn)出門脈高壓的征象，并可用于結(jié)節(jié)性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia，NRH)與局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝腺瘤等占位性病變的鑒別。

肝臟穿刺活檢病理檢查對(duì)于IPH的診斷尤為重要。病理檢查能夠幫助除外肝硬化及已知的可引起門脈高壓的肝臟疾病。IPH無(wú)特征性的組織病理學(xué)表現(xiàn)。病變涉及到匯管區(qū)及肝臟實(shí)質(zhì)。其中匯管區(qū)的表現(xiàn)包括：門靜脈硬化、門靜脈血管閉塞、匯管區(qū)及其周圍纖維化、不完全間隔形成、門靜脈殘端、匯管區(qū)門脈血管數(shù)量增加；肝實(shí)質(zhì)可見NRH、肝竇擴(kuò)張等[11-12]。目前對(duì)于該病的病理表現(xiàn)尚無(wú)統(tǒng)一的描述，還有待病理專家盡快形成共識(shí)，指導(dǎo)臨床診斷。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于該病的診斷，目前多采用日本提出的IPH診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：不明原因的脾大、貧血、不伴有肝硬化的門脈高壓，并除外血液系統(tǒng)疾病、肝膽系統(tǒng)的寄生蟲感染及肝門靜脈閉塞。另外的補(bǔ)充點(diǎn)有：(1)肝功能正?；蚪咏?；(2)內(nèi)鏡或放射檢查提示食管靜脈曲張；(3)至少一種血液成分的下降；(4)肝臟影像學(xué)檢查未見肝硬化；(5)門靜脈通暢，肝靜脈楔壓(wedged hepatic vein pressure，WHVP)正常或輕度升高；(6)肝臟表面符合非硬化的表現(xiàn)；(7)肝臟組織學(xué)檢查未提示肝硬化；(8)肝外門靜脈通暢，并伴有側(cè)枝循環(huán)形成；(9)門脈壓力升高。以上的附加標(biāo)準(zhǔn)不一定全部滿足。除了以上的標(biāo)準(zhǔn)外，2015年歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)提出IPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：(1)門脈高壓的臨床癥狀(以下任何一個(gè))：脾大/脾亢、食管靜脈曲張、非腫瘤性腹水、肝靜脈壓力梯度輕度升高、門體側(cè)枝循環(huán)形成；(2)肝組織活檢除外硬化；(3)除外可能導(dǎo)致肝硬化或非硬化性門脈高壓的慢性肝?。郝砸倚?丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎/酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、遺傳性血色病、肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性膽汁性肝硬化；(4)除外可能導(dǎo)致非硬化性門脈高壓的疾?。哼z傳性肝纖維化、結(jié)節(jié)病、血吸蟲?。?5)多普勒超聲或CT證實(shí)門靜脈及肝靜脈通暢。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)均提示IPH是一個(gè)排他性診斷。對(duì)于無(wú)肝硬化的門脈高壓，需要考慮IPH的存在。

5 NRH的鑒別診斷

IPH除了需要與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中提及的其他引起門脈高壓的疾病相鑒別外，因IPH常出現(xiàn)NRH，需注意與局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝腺瘤等相鑒別。NRH的病理特點(diǎn)表現(xiàn)為增生的肝臟細(xì)胞排列在一起，周圍的實(shí)質(zhì)被擠壓萎縮[14]。同時(shí)在診斷時(shí)需要與局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝腺瘤等相鑒別。局灶性結(jié)節(jié)性增生多為孤立性病灶，組織學(xué)可見中心瘢痕衛(wèi)星灶或纖維條索，CT和MRI表現(xiàn)血供豐富、具有星狀疤痕等。肝腺瘤病灶多單發(fā)，組織學(xué)表現(xiàn)為排列紊亂的肝細(xì)胞，無(wú)肝小葉結(jié)構(gòu)，無(wú)特征性星狀瘢痕，其內(nèi)不包括門靜脈系統(tǒng)及膽管。

NRH與IPH的相互關(guān)系方面，NRH能夠引發(fā)門脈高壓，而IPH的組織學(xué)中包括NRH。目前研究認(rèn)為，NRH與IPH屬于同一疾病譜的不同階段[15]。風(fēng)濕免疫、藥物的使用、炎癥性腸病等被認(rèn)為與NRH有關(guān)，而上述的這些疾病也被認(rèn)為是IPH的危險(xiǎn)因素。

目前NRH的發(fā)病機(jī)制未完全明確，但它被認(rèn)為是阻塞性門脈高壓癥后肝細(xì)胞過(guò)度增殖的反應(yīng)，并因此導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)的不規(guī)則灌注[11]。我們?cè)谂R床遇到1例IPH患者，在脾臟切除前肝臟形態(tài)正常，無(wú)占位性改變，而在脾切除后肝臟內(nèi)部出現(xiàn)多發(fā)的占位性病灶，最終經(jīng)病理證實(shí)為NRH。我們由此推斷NRH形成的原因可能是：IPH門靜脈的末級(jí)分支閉塞和減少，脾臟切除后引起肝臟內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步紊亂，血供減少區(qū)域的肝細(xì)胞出現(xiàn)萎縮，而供血正常的部位肝細(xì)胞出現(xiàn)了增生，進(jìn)而形成了NRH。這也證實(shí)了NRH的形成是肝臟對(duì)血流動(dòng)力學(xué)改變后的適應(yīng)性反應(yīng)。

6 治療

IPH的治療主要是控制和預(yù)防門脈高壓的并發(fā)癥，特別是食管胃靜脈曲張破裂出血。目前應(yīng)用的治療方案包括內(nèi)鏡下治療、非選擇性β受體阻滯劑、手術(shù)治療等，但有學(xué)者提出IPH患者的門脈高壓與肝硬化門脈高壓的機(jī)制不同：IPH不表現(xiàn)腸系膜血供的高動(dòng)力循環(huán)及血管活性介質(zhì)的失衡[16]。由于這種機(jī)制差異，意味著對(duì)于肝硬化患者常規(guī)治療藥物如β受體阻滯劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，不應(yīng)該同等適用于IPH患者。脾大及脾功能亢進(jìn)經(jīng)常伴發(fā)存在。按照“雙重理論”來(lái)說(shuō)，脾切除能有效減少流入門靜脈的血流，繼而降低門靜脈的壓力，改善繼發(fā)門脈高壓引發(fā)的臨床表現(xiàn)。另外有研究認(rèn)為，脾血流增加是IPH發(fā)生的始動(dòng)因素，所以脾切除被認(rèn)為是IPH治療的主要選擇方案[17]。門脈高壓的征象在脾切除后消失，而肝臟未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)病變及并發(fā)癥的發(fā)生[18]。但我們的病例卻在脾切除后出現(xiàn)了肝內(nèi)多發(fā)的NRH結(jié)節(jié)，與此不符。也有學(xué)者提出部分脾動(dòng)脈栓塞(partial splenic artery embolization，PSE)，因術(shù)后并發(fā)癥少，可作為嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)患者的替代治療[19]。但PSE的效果是短暫的，且栓塞后綜合征也很普遍。KARAGUL等[20]認(rèn)為，門體靜脈分流術(shù)也是安全有效的治療方法。因?yàn)镮PH與高凝狀態(tài)有關(guān)又多伴有門靜脈血栓的形成，有學(xué)者建議在充分考慮曲張靜脈出血的前提下，可以進(jìn)行抗凝治療[21]。因?yàn)樵摬≡谂R床少見，且缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，上述治療方法的優(yōu)劣還需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，IPH臨床少見，臨床醫(yī)師遇到有門脈高壓表現(xiàn)而無(wú)肝硬化的患者需考慮該病的可能。該疾病需要與其他可引起門脈高壓的疾病相鑒別。肝臟組織病理學(xué)檢查能協(xié)助診斷，但I(xiàn)PH目前病理表現(xiàn)多樣，還有待病理學(xué)專家制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)協(xié)助臨床診斷。治療主要以防治門脈高壓的并發(fā)癥為主。