范 慧胡 克

發(fā)作性的間歇低氧(Intermittent Hypoxia,IH)是呼吸控制系統(tǒng)不穩(wěn)定的表現(xiàn)。低體重嬰兒在出生后前4周IH發(fā)生率很高，第6至8周后下降。已知反復(fù)周期性低氧/再氧合能引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病，包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、生長(zhǎng)障礙、心肺功能不穩(wěn)定和神經(jīng)發(fā)育缺陷等[1]；即使持續(xù)時(shí)間短的IH，也能使呼吸節(jié)律發(fā)生改變，誘導(dǎo)新基因產(chǎn)生和機(jī)體功能對(duì)低氧適應(yīng)的可塑性。IH嚴(yán)重程度、總暴露時(shí)間和頻率、IH時(shí)器官/系統(tǒng)的成熟度等因素，都可能改變通氣、代謝、心血管系統(tǒng)對(duì)低氧的反應(yīng)性，產(chǎn)生適應(yīng)(有益)或適應(yīng)不良(有害)性結(jié)果[2]。既往認(rèn)為IH對(duì)機(jī)體“有害”，即不利于兒童生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)兒童的行為、學(xué)業(yè)和認(rèn)知功能有不良影響；來(lái)自獨(dú)聯(lián)體國(guó)家，主要是俄羅斯和烏克蘭學(xué)者過(guò)去20多年的研究顯示，良好控制和適度條件的IH有益于治療多種兒童疾病，包括支氣管哮喘、過(guò)敏性皮膚疾病、自身免疫性甲狀腺炎、腦癱和肥胖癥等。引起歐美國(guó)家相關(guān)研究的重視，并提出“間歇低氧療法(Intermittent Hypoxic Therapy，IHT)”這一概念，因而受到較多關(guān)注。本文介紹IH傳統(tǒng)意義上的“破壞性(有害)作用”和IH“建設(shè)性(有益)作用”對(duì)部分兒科疾病的治療情況。

1 IH對(duì)兒童器官功能的不良影響

1.1 阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea,OSA)是導(dǎo)致兒童IH的常見(jiàn)疾病

OSA造成的IH是對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)性影響最常見(jiàn)疾病，其特征是周期性短暫低氧/再氧合，持續(xù)時(shí)間通常不足60s，但可反復(fù)激活交感神經(jīng)和全身性炎癥。兒童OSA不僅常見(jiàn)(約2%-4%)，并存在炎癥前狀態(tài)，且與成年后多種臟器功能的損傷和障礙的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[3]。OSA可以增加兒童脂質(zhì)過(guò)氧化，增加程度與OSA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。OSA過(guò)程中的IH與片斷性睡眠、發(fā)作性高碳酸血癥和胸內(nèi)壓力波動(dòng)性升高相結(jié)合，共同激活或放大內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化形成，促進(jìn)全身性炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，迅速啟動(dòng)或加快黏附和凝血過(guò)程[4]。IH引起的二氧化碳潴留也可通過(guò)刺激中樞和外周化學(xué)感受器而增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。

1.2 IH對(duì)兒童心血管系統(tǒng)及代謝功能的影響

發(fā)作性IH在早產(chǎn)兒很常見(jiàn)。研究表明，出生后早期暴露于慢性IH，可導(dǎo)致心肺調(diào)節(jié)能力下降和壓力感受器敏感性降低；在生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)鍵窗口期反復(fù)暴露于IH，可引起對(duì)心血管系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用的交感/副交感神經(jīng)系統(tǒng)失衡[5]。OSA可加速動(dòng)脈粥樣硬化和引起內(nèi)皮功能障礙[3]。多種信號(hào)通路包括氧敏、氧化應(yīng)激、代謝、兒茶酚胺合成以及免疫系統(tǒng)等均對(duì)IH產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，并隨時(shí)間的累積而擴(kuò)大效應(yīng)，破壞細(xì)胞完整性及其功能[6]。IH誘發(fā)的氧化應(yīng)激可降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性和糖耐量，增加代謝功能障礙的易感性[7]，并通過(guò)增加甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成的轉(zhuǎn)錄因子)而升高血清和肝臟脂肪酸水平。

1.3 IH對(duì)認(rèn)知功能的影響

缺氧性腦損傷是圍產(chǎn)期最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System，CNS)損傷之一。由于不同兒童個(gè)體的易感性不同，IH影響CNS的差異也很大。圍產(chǎn)期低氧是精神疾病如精神分裂癥的危險(xiǎn)因素，出生前或分娩過(guò)程中經(jīng)歷低氧引起的CNS功能改變，可在青年期持續(xù)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。慢性IH對(duì)兒童認(rèn)知功能，包括行為和學(xué)習(xí)成績(jī)等有負(fù)性影響[8]。Guo等[9]通過(guò)卵清蛋白建立未成熟小鼠慢性哮喘模型來(lái)探討慢性哮喘低氧對(duì)兒童認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示該模型的低氧能損害學(xué)習(xí)和記憶[9]；但Urschitz等[10]對(duì)1 144名三年級(jí)學(xué)生打鼾和IH與學(xué)習(xí)成績(jī)之間的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)無(wú)IH學(xué)生的打鼾與成績(jī)差之間存在顯著相關(guān)，而IH與學(xué)習(xí)成績(jī)差并不存在獨(dú)立相關(guān)。

1.4 慢性IH對(duì)哺乳動(dòng)物和小兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響

慢性IH對(duì)動(dòng)物和人體生長(zhǎng)的影響可能比慢性持續(xù)低氧要小，但嚴(yán)重IH對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育也會(huì)產(chǎn)生不良影響。將出生2天的小鼠暴露于持續(xù)低氧(11%氧)或IH(11%氧4min，間隔4min，12次/天)，4周后的結(jié)果表明，持續(xù)低氧組小鼠智力較差，到出生后30天，與常氧組小鼠相比，慢性IH組和持續(xù)低氧組小鼠的體重增加分別減少12%和23%，且持續(xù)低氧組小鼠肝臟、腎臟和腦重量減少多于IH組；持續(xù)低氧組和IH組小鼠心臟重量分別比常氧組高13%和33%[11]。將出生后第10天到第30天的小鼠暴露于室內(nèi)空氣或IH 20天，發(fā)現(xiàn)IH暴露小鼠的空間學(xué)習(xí)能力明顯降低，而活動(dòng)明顯增多[12]。

胎兒在深度低氧環(huán)境中生長(zhǎng)，對(duì)出生后機(jī)體耐受低氧產(chǎn)生影響，并成為人體在嚴(yán)重低氧應(yīng)激下生存的基礎(chǔ)。新生兒低氧耐受的機(jī)制在于低氧期間機(jī)體代謝率降低。Hochachka等[13]曾提出機(jī)體產(chǎn)生低氧耐受的生化基礎(chǔ)，包括防御和拯救階段，前者包括下調(diào)ATP供需平衡點(diǎn)并形成新的穩(wěn)態(tài)，下調(diào)各種離子泵和蛋白質(zhì)合成所需ATP；后者則涉及激活在低氧條件下基于基因重組的“拯救”機(jī)制。

幼兒的呼吸系統(tǒng)變化與心血管系統(tǒng)變化相一致，心率和呼吸性竇性心律不齊隨著年齡增加而發(fā)生變化?？傮w而言，從嬰兒到青年期靜息狀態(tài)心率是逐漸下降的，而呼吸性竇性心律不齊是增加的。與年幼嬰兒相比，年長(zhǎng)嬰兒在應(yīng)激時(shí)會(huì)出現(xiàn)更強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和更低副交感神經(jīng)系統(tǒng)活性；隨著向青年和成年期發(fā)育，年齡相關(guān)的自主神經(jīng)反應(yīng)性變化明顯減慢。

人在不同生長(zhǎng)階段，對(duì)低氧的通氣反應(yīng)均表現(xiàn)為通氣量增加。但與成人不同，新生兒對(duì)低氧的高通氣反應(yīng)(Hyper Ventilation Reaction，HVR)短暫且不穩(wěn)定。吸入氧濃度為14.5%的混合氣體12min后，成人第一分鐘肺通氣量增加18%，4-5歲兒童增加24%，兒童多于成人。成人HVR呈雙相模式，后期通氣維持在較高水平，而兒童HVR更短暫，后期通氣水平降低到基線以下。Moss等[14]以幼年大鼠模擬OSA來(lái)研究慢性間歇低氧(Chronic Intermittent Hypoxia,CIH)對(duì)其影響，CIH方案為12%O2，每天7h，分別于出生后第17天(幼兒)、第33天(青年)和第47天(成年)測(cè)定呼吸功能，發(fā)現(xiàn)大鼠對(duì)急性低氧后的呼吸反應(yīng)性長(zhǎng)時(shí)間減弱。

處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的動(dòng)物受到IH刺激，能有效誘發(fā)呼吸可塑性[15]，且通氣模式和通氣反應(yīng)性明顯有別于成年期。出生后早期暴露于低氧或高氧可引起成年期神經(jīng)功能顯著變化，如將出生后一月大鼠暴露于60%的高氧，可抑制外周化學(xué)感受器活性，使成年后大鼠頸動(dòng)脈體竇神經(jīng)和相關(guān)神經(jīng)節(jié)中無(wú)髓鞘軸突數(shù)量顯著減少；這些大鼠的HVR在3-5個(gè)月時(shí)仍顯著減弱，15個(gè)月時(shí)恢復(fù)。反之，將成年大鼠暴露于同樣高氧環(huán)境，其HVR特征未發(fā)生改變[16]。6-11歲的先天性中樞性低通氣綜合征(Congenital Central Hypopnea Syndrome，CCHS)患兒在清醒期對(duì)高碳酸血癥和低氧的反應(yīng)性均存在異常，但患兒無(wú)呼吸困難或不適，對(duì)各種刺激后的通氣水平均不增加，提示患兒對(duì)各種信號(hào)存在中樞整合上的缺陷。

因此，與呼吸控制相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)長(zhǎng)時(shí)程可塑性更可能發(fā)生在發(fā)育早期階段。在這些關(guān)鍵階段，IH能調(diào)整機(jī)體的適應(yīng)性過(guò)程，而這些調(diào)整或可用作預(yù)防或治療性策略。

2 IH在兒科臨床中的應(yīng)用

低氧訓(xùn)練或低氧條件可以追溯到古代的喀爾巴阡山脈地區(qū)，哮喘性支氣管炎患兒在高山上徒步7天，并攝食高山花草茶，可以“康復(fù)”。同樣，印度瑜伽常用來(lái)治療各種疾病，其中有一種調(diào)整呼吸的教程(“Misshesha Rechaka Pranayama”)要求在殘氣時(shí)屏氣，這可引起短暫IH和觸發(fā)適應(yīng)性機(jī)制。過(guò)去50余年的諸多研究發(fā)現(xiàn)，IHT可對(duì)人體產(chǎn)生有益性作用[2]，包括IHT在兒科實(shí)踐中的應(yīng)用。這些研究幾乎全部來(lái)自于烏克蘭和俄羅斯，而且已經(jīng)有了各種高度專(zhuān)業(yè)化的IHT設(shè)備。

2.1 對(duì)支氣管哮喘的作用

支氣管哮喘是兒童常見(jiàn)病，治療上包括去除過(guò)敏原、平喘、止咳和脫敏等，但病情易反復(fù)發(fā)作，如何提高療效和減少激素的使用是臨床關(guān)注的問(wèn)題。Anokhin等[17]探討了IHT對(duì)兒童哮喘的作用，他們以常壓低氧對(duì)200名4—14歲哮喘兒童進(jìn)行IHT，每次5min低氧，吸入氧濃度(Fraction of Inspiration Oxygen,FiO2)為12%-15%，5min常氧4個(gè)循環(huán)，共10天。結(jié)果顯示85%的受試者對(duì)IHT有效，不使用任何治療藥物的輕度哮喘患兒，癥狀得到完全控制，中、重度患兒的病情也顯著改善；這種作用可持續(xù)到IHT后4個(gè)月，而對(duì)照組(假處理)僅25%病情減輕[17]。不過(guò)，對(duì)嚴(yán)重患兒的作用有限或無(wú)改善，對(duì)激素依賴(lài)性哮喘的療效也不滿意。IHT的這種治療性作用也得到其它研究的證實(shí)。如Meerson等[18]研究了IH對(duì)兒童和成人哮喘、過(guò)敏性皮膚病和自身免疫性甲狀腺炎患者的免疫狀態(tài)及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的影響，發(fā)現(xiàn)IH能促進(jìn)患者的體液免疫功能正?；?，包括增加免疫球蛋白和降低循環(huán)性免疫復(fù)合物水平；而且免疫系統(tǒng)的變化與下丘腦-垂體-腎上腺、交感-腎上腺系統(tǒng)的儲(chǔ)備能力增強(qiáng)以及組胺水平降低相關(guān)。

Maldonado等[19]將48名12—14歲哮喘兒童分為輕度間歇發(fā)作組、輕度持續(xù)發(fā)作組以及對(duì)照組進(jìn)行IHT，發(fā)現(xiàn)IHT輕度持續(xù)發(fā)作組兒童比其他兩組兒童對(duì)IHT的適應(yīng)能力更強(qiáng)。Serebrovskaya等[20]觀察到IHT對(duì)9—13歲中度持續(xù)發(fā)作但無(wú)呼吸功能不全的特應(yīng)性哮喘兒童的作用，實(shí)驗(yàn)組以IHT結(jié)合常規(guī)藥物治療2 周，IHT方案是在密封容器中呼吸初始FiO2為20.9%(即空氣)60—90s，當(dāng)FiO2下降到12%時(shí)，充氧到容器中保持FiO2為12%，持續(xù)3.5—4min。每次IHT包括四個(gè)循環(huán)即5—7min低氧，間隔5min呼吸空氣。對(duì)照組僅使用相同藥物，但不接受IHT。在IHT前、后一天，檢測(cè)受試者對(duì)低氧的心肺反應(yīng)性。結(jié)果顯示兩組兒童均能良好地耐受低氧，無(wú)不良事件發(fā)生；IHT組兒童的呼吸困難和胸悶感顯著減輕或消失，咳嗽和窒息等癥狀也減輕或消失；而且低氧后的心率變化并不明顯，動(dòng)脈血氧飽和度(Arterial Oxygen Saturation，SaO2)下降幅度也較小，SaO2多數(shù)為89%-92%，即使FiO2為12%的低氧期間也如此。表明IHT能改善低氧期間心血管和氧供效率。Nesvitailova等[21]報(bào)道哮喘兒童在接受10天IHT后，外周血白細(xì)胞Cu、Zn-SOD的mRNA表達(dá)增加33%,而蛋白質(zhì)合成無(wú)顯著變化；谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶蛋白合成增加90%，而mRNA表達(dá)無(wú)變化；過(guò)氧化氫酶蛋白質(zhì)含量和mRNA表達(dá)分別增加37%和13%。同時(shí)，外周血淋巴細(xì)胞線粒體酶活性，包括琥珀酸脫氫酶(SDG)和α-甘油磷酸脫氫酶(GPDG)也有提高[20]。

2.2 對(duì)大腦功能的影響

兒童大腦功能障礙的治療是臨床難點(diǎn)之一，不僅康復(fù)慢，且易留下后遺癥。Yatsenko等[22]觀察了IHT對(duì)腦癱兒童CNS功能及腦循環(huán)的影響。87名9個(gè)月到12歲患兒先吸入常壓低氧混合氣體(FiO2為12%)，再吸入常氧氣體，每次15min低氧和5min常氧，10天內(nèi)從一天一次逐漸增加到一天三次，在IHT前后檢測(cè)CNS功能及腦循環(huán)。結(jié)果顯示，IHT能穩(wěn)定94%患兒的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，70%患兒的頻譜腦電圖成分得到改善，85%的腦血流動(dòng)力學(xué)正常。Borukaeva[23]為探討健康青少年的腦電活動(dòng)、心理健康和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性，通過(guò)記錄250名8-21歲受試者在呼吸空氣或低氧混合氣體時(shí)的腦電圖，發(fā)現(xiàn)兒童組(8—12歲)、青少年組(13—16歲)和青年組(17—21歲)在接受短暫低氧時(shí)腦電活動(dòng)的變化基本相似，均表現(xiàn)為腦電圖α、θ和δ波指數(shù)和幅度增加；兒童組α波和θ波變化比其他兩組更敏感，即低氧在增強(qiáng)邊緣系統(tǒng)活性的同時(shí)，也增強(qiáng)了對(duì)皮層的影響；青少年組在低氧期間的心理活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性較其他兩組顯著降低，表現(xiàn)為通過(guò)迷宮時(shí)間延長(zhǎng)、觸覺(jué)次數(shù)增多、注意力下降，興奮性和抑制性幅度降低。這些結(jié)果表明，兒童和青年低氧時(shí)皮層活性增加，而青少年的皮層下活性增加。Satriotomo等[24]通過(guò)對(duì)成年大鼠進(jìn)行IHT，即5min低氧(FiO2為10.5%)，間隔5min常氧，每周3次，連續(xù)10周，發(fā)現(xiàn)IHT可以上調(diào)促可塑性分子水平，而未發(fā)現(xiàn)CNS損傷的病理學(xué)證據(jù)，因此認(rèn)為，IHT或可成為治療脊髓損傷或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的手段。

2.3 對(duì)代謝功能的效應(yīng)

近年有研究探討了IHT對(duì)肥胖等代謝性疾病的治療性作用。Wang等[25]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照性研究，評(píng)估了為期4周IHT加常規(guī)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和飲食干預(yù)對(duì)肥胖少年近期和遠(yuǎn)期減輕體重的效果，40名11—15歲肥胖男、女孩分別在正常狀態(tài)下睡眠(對(duì)照組)和常壓低氧艙中睡眠(低氧組)，模擬“睡眠高和訓(xùn)練低”IHT模式即(“Sleep High and Train Low”)，結(jié)果顯示低氧組體重下降。從而為IHT作為肥胖青少年和兒童減重策略提供了基礎(chǔ)。

3 結(jié)束語(yǔ)

既往較多強(qiáng)調(diào)IH對(duì)機(jī)體有害的一面，現(xiàn)有研究表明，IH能明顯激發(fā)兒童時(shí)期發(fā)生適應(yīng)或適應(yīng)不良反應(yīng)，并對(duì)多種臟器的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。鑒于嚴(yán)重IH方案能誘發(fā)病理性結(jié)果，良好控制的IHT可能對(duì)多種兒童慢性疾病產(chǎn)生治療效果，對(duì)于IHT與健康及治療的研究方興未艾，對(duì)于IH頻率超過(guò)一定閾值，其間歇刺激就可視為“持續(xù)性刺激”，后者所產(chǎn)生的代償性反應(yīng)就明顯有別于前者。值得注意的是，處于不同發(fā)育階段的兒童對(duì)IH的反應(yīng)性差異較大，這取決于中斷IH刺激時(shí)機(jī)體所發(fā)生反應(yīng)序列的程度[26]，包括神經(jīng)遞質(zhì)釋放、受體結(jié)合與表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及基因表達(dá)等。

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