夏鈺琪步 睿 王曉云

目前對于疑似冠心病的胸痛患者，明確胸痛原因主要依靠冠脈造影，其結(jié)果顯示約59%的患者冠狀動脈造影正?；驗榉亲枞怨诿}疾病[1]。近年來認(rèn)為非阻塞性冠脈疾病患者心肌缺血的主要機(jī)制是冠狀動脈微血管疾病(Coronary Microvascular Disease，CMVD)，且以圍絕經(jīng)女性多見。冠狀動脈包括心外膜動脈、前小動脈和小動脈。前小動脈和小動脈是冠狀動脈微循環(huán)的重要組成部分，也是調(diào)節(jié)心肌血流的主要部位[2]。隨著有創(chuàng)和無創(chuàng)等相關(guān)檢測手段的發(fā)展，人們對冠狀動脈微血管疾病發(fā)生機(jī)制、診斷及治療策略取得了進(jìn)一步的認(rèn)識。本文旨在對CMVD的研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

1 CMVD的發(fā)病機(jī)制

1.1 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞通過控制和釋放各種血管活性物質(zhì)來維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)，內(nèi)皮功能障礙的核心發(fā)病機(jī)制為血管舒張和收縮力量的不平衡、對炎癥間接感應(yīng)及脈管系統(tǒng)中的增殖作用。許多因素均可作用于一氧化氮(Nitric Oxide，NO)系統(tǒng)并影響血管的舒張能力。如內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放乙酰膽堿來刺激合成和釋放NO引起血管舒張，較高劑量乙酰膽堿可作用于平滑肌細(xì)胞引起血管收縮。在存在內(nèi)皮功能障礙的情況下，低劑量乙酰膽堿既可引起血管舒張也可引起血管收縮。這種失衡可能通過 NO水平的降低和內(nèi)皮素(Endothelin，ET)水平的升高來產(chǎn)生，導(dǎo)致血管舒縮功能異常，心肌灌注量不足，引起心絞痛癥狀。內(nèi)皮功能障礙是CMVD重要的發(fā)病機(jī)制之一。

1.2 炎癥反應(yīng)

促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子和生長因子均可調(diào)節(jié)內(nèi)皮活動。大多CMVD患者C-反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein ，CRP)、細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1水平高于正常。Li等[3]發(fā)現(xiàn)CMVD患者不僅全身炎性標(biāo)志物 CRP水平升高，而且白細(xì)胞介素-6以及白細(xì)胞和單核細(xì)胞均升高。高水平CRP可使全身內(nèi)皮細(xì)胞血管舒張反應(yīng)變遲鈍并減弱內(nèi)皮依賴性NO的產(chǎn)生[4]。Cosin-Sales等[5]證實(shí)高CRP水平與頻繁長時間胸痛發(fā)作、積極運(yùn)動壓力測試和在24h動態(tài)心電圖監(jiān)測期間缺血的發(fā)作明顯相關(guān)。以上均提示炎癥反應(yīng)與CMVD密切相關(guān)。

1.3 異常傷害感受

一些研究提出了CMVD胸痛機(jī)制的根源是疼痛感知和在周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感知水平發(fā)生異常，使CMVD患者表現(xiàn)為對各種刺激的疼痛敏感性增加。Lagerqvist等[6]證實(shí)與正常對照者比較，CMVD患者腺苷誘導(dǎo)出現(xiàn)胸痛的閾值降低。同時自主神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的不平衡會增加疼痛敏感性[7]。約3/4的CMVD患者心臟腎上腺素能神經(jīng)纖維功能障礙，約2/3的患者有副交感神經(jīng)張力受損。由此產(chǎn)生的不平衡增加了微血管張力和對血管收縮劑刺激物的敏感性。而且這種在傳入和傳出神經(jīng)纖維功能的改變還可以引發(fā)內(nèi)皮功能障礙。Rosen等[8]用多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖來評估 CMVD患者在沒有局部心肌缺血的情況下表現(xiàn)出的胸痛，與對照組相比，CMVD患者缺血皮質(zhì)激活的能力更強(qiáng)。因此丘腦充當(dāng)了傳入信號發(fā)出的門控，在心臟功能增加期間使心肌受牽張，從而改變了CMVD患者的心臟功能。

1.4 雌激素缺乏

雌激素對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，使女性發(fā)生心血管疾病的平均年齡晚于男性。血管穩(wěn)態(tài)不僅受已知血管活性物質(zhì)的影響，而且還受性別的影響。Cox等[9]研究發(fā)現(xiàn)，增加ET活性以及性別為女性均與冠狀動脈血管阻力下降獨(dú)立相關(guān)。雌激素缺乏可增加胰島素抵抗、降低血管平滑肌的舒張作用。同時雌激素還可能具有抗氧化作用，減少活性氧的種類，如超氧陰離子，否則這些活性氧會自由清除NO。由此增加的血管舒張儲備可以轉(zhuǎn)化為抗缺血作用。相關(guān)臨床研究[10]也表明，經(jīng)皮17b-雌二醇可減少絕經(jīng)后CMVD婦女胸痛發(fā)作頻率，并減少運(yùn)動誘發(fā)的心絞痛和ST段壓低。但在男性中并未觀察到相同的內(nèi)皮功能和冠狀動脈血流改善，提示雌激素的有益效果可能與性別有關(guān)。同時還有研究表明，在嚙齒動物中，雌性大鼠比雄性大鼠表現(xiàn)出的內(nèi)源性阿片類藥物介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用降低，當(dāng)卵巢被切除時差異更明顯，即雌激素缺乏可導(dǎo)致內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用降低[11]。

2 CMVD的診斷與相關(guān)檢測手段

CMVD臨床表現(xiàn)無特異性，臨床多采用排它性診斷，隨著對CMVD發(fā)病機(jī)制研究的深入，目前也有直接相關(guān)的檢測手段來確診CMVD。

2.1 有創(chuàng)檢測

選擇性冠狀動脈造影可通過心肌梗死溶栓(Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI)血流分級、校正TIMI 血流幀數(shù)法、心肌灌注顯像、心肌灌注分級等方法來評價冠狀動脈微血管功能。但受冠狀動脈灌注壓和心率的影響，并且只能定性評估，不能準(zhǔn)確地反映微血管疾病。血流儲備分?jǐn)?shù)(Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FR)可以客觀地反映與血流動力學(xué)有關(guān)的心外膜冠狀動脈疾病，是心外膜疾病輕度至中度的證據(jù)。但FFR易受狹窄病變及其遠(yuǎn)端側(cè)枝循環(huán)和微血管阻力的影響。而微循環(huán)阻力指數(shù)(Index Of Microvascular Resistance，IMR)能更具體的測量微血管功能，并且受血流動力學(xué)的影響較小[12]。但I(xiàn)MR 測值與心血管事件的關(guān)系尚不明確，需要進(jìn)一步研究來確定其合理界限值。CMVD確診是通過冠狀動脈造影冠狀動脈血管功能測試，即在冠狀動脈內(nèi)用冠狀動脈多普勒導(dǎo)絲記錄注射乙酰膽堿后冠狀動脈血流的相關(guān)指標(biāo)。冠狀動脈血流儲備(Coronary Flow Reserve，CFR)是冠狀動脈充血狀態(tài)峰值血流速度與靜息狀態(tài)流速的比值，但受基線血流動力學(xué)的影響。目前冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲是測量CFR 的創(chuàng)傷性技術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)，其它有創(chuàng)檢測與CMVD 心血管事件的關(guān)系尚不明了，需要進(jìn)一步研究。

2.2 無創(chuàng)性檢查

目前有許多評估CMVD的非侵入性檢查。超聲心動圖可通過在左前降支放置脈沖波多普勒來測量舒張期峰值血流速度或舒張期平均血流速度[13]，通過腺苷或雙嘧達(dá)莫誘導(dǎo)來確定CFR，如果心外膜血管正常則表明缺血可能由CMVD引起，對于局部缺血的評價具有一定價值。該技術(shù)價格低廉無輻射，但受操作者主觀影響較大。

心臟正電子成像術(shù)(Positron Emission Tomography，PET)通過靜脈注射放射性核素標(biāo)記的示蹤劑，通過記錄心肌攝取核素動態(tài)變化定量檢測CFR。目前PET 是測量CFR 的無創(chuàng)性技術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層成像(Computer Tomography Positron Emission Tomography，CT- PET)利用201 鉈或99m 鍀標(biāo)記的示蹤劑，記錄靜息和負(fù)荷狀態(tài)下心肌中的放射活性，進(jìn)而可觀察到節(jié)段性的心肌灌注減低、灌注缺損或灌注再分布等征象，有助于CMVD所致心肌缺血的診斷，但無法定量測定CFR。PET和CT- PET可以用來評估微血管功能，并可判斷預(yù)后，但其費(fèi)用昂貴、分辨率不夠高，從而限制了其運(yùn)用的范圍[13]。

心臟磁共振成像(Cardiac Magnetic Resonance Imaging，CMRI)的分辨率高、無電離輻射、診斷準(zhǔn)確性較高。CMRI利用釓對比劑在心肌中信號強(qiáng)度的變化來評估心肌灌注。有數(shù)據(jù)表示，CMRI對非阻塞性冠狀動脈疾病患者的診斷率達(dá)87%[14]。由美國國立心、肺、血液研究所發(fā)起的女性缺血癥狀評估(Women's Ischemia Syndrome Evaluation，WISE)研究對118名婦女和疑似CMVD行CMRI 檢查[15]，發(fā)現(xiàn)與無癥狀的對照組相比，基于侵入性檢測的女性CMVD患者的心肌灌注儲備指數(shù)有統(tǒng)計學(xué)意義上的降低。這表明非侵入性CMRI可以檢測由侵入性冠狀動脈反應(yīng)性測試定義的CMVD，提示MRI可能是診斷CMVD的一種有價值的的非侵入性工具。在 2017年歐洲《ST段抬高型心肌梗死患者管理指南》中推薦將 CMRI作為冠狀動脈非阻塞性心肌梗死診斷的重要方法。壓力CMRI 通過注射腺苷后的心肌磁共振成像與靜息狀態(tài)下的圖像相比較，能更敏感的檢測出心肌缺血[16]。但因其需要注射大量的釓對比劑，而且會受心肺運(yùn)動的影響，故CMRI 在老年人應(yīng)用中受限。

3 CMVD的藥物治療

CMVD的治療應(yīng)針對缺血性疾病的管理，改善癥狀，提高生活質(zhì)量，降低冠脈疾病的發(fā)病率，減少不良心臟事件的發(fā)生風(fēng)險。CMVD治療包括生活方式的改變，包括戒煙、低脂飲食、運(yùn)動，控制高血壓和糖尿病等。目前治療CMVD的最佳管理的證據(jù)有限，對于CMVD治療的藥物概述如下：

3.1 改善微血管內(nèi)皮功能障礙

3.1.1阿司匹林：大部分CMVD患者有動脈粥樣硬化，因此建議服用阿司匹林來預(yù)防心血管事件[17]。

3.1.2他汀類藥物：此類藥物具有抗炎、調(diào)脂、減少血小板聚集、增加斑塊穩(wěn)定性等作用，可降低心血管疾病的風(fēng)險。一項研究評估了56例高血壓患者開始每天服用瑞舒伐他汀10mg前后的CFR。發(fā)現(xiàn)治療12個月后CFR有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善[18]。與阿司匹林一樣，他汀類藥物可降低患有動脈粥樣硬化及有動脈粥樣硬化風(fēng)險患者的心血管事件發(fā)生率。研究表明他汀類藥物可明顯降低存在斑塊的 CMVD 患者的死亡率[19]。因此，CMVD 患者需要他汀類藥物治療。

3.1.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACEIs)：ACEIs可增加 NO生物利用度，引起內(nèi)皮依賴性血管舒張。在血管平滑肌中NO的釋放也可能具有抗增殖作用。一項 WISE研究小組采用雙盲、隨機(jī)實(shí)驗評估了61例CMVD的女性患者(ACEIs組)采用喹那普利治療16周前后的 CFR，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組對比 ，ACEI組的 CFR明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[20]。

3.2 緩解心絞痛和心肌缺血

3.2.1β受體阻滯劑：此類藥物可減少心肌需氧量并延長舒張期。奈必洛爾是一種高選擇性的β-1受體激動劑，可以通過刺激內(nèi)皮來釋放NO。一項針對8例CMVD患者和10例冠脈造影正常的對照組的小型研究表明，與對照組相比，β受體阻滯劑可改善CFR[21]。β受體阻滯劑對于大部分的CMVD 患者有益，為目前一線藥物治療。

3.2.2鈣通道阻滯劑(Calcium Channel Blockers，CCBs)：CCBs導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性松弛并通過減少內(nèi)皮素-1來減少平滑肌收縮，并能預(yù)防進(jìn)一步的血小板血管沉積。Masunoto[22]研究發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑對CMVD患者并無改善。因此通常不把CCBs視為一線治療，可與其它藥物如β受體阻滯劑聯(lián)合使用。

3.2.3硝酸鹽：通過刺激鳥苷酸產(chǎn)生擴(kuò)張冠脈血管，與β受體阻滯劑和CCBs合用于CMVD的治療[23]。

3.2.4尼可地爾：尼可地爾是ATP敏感性的鉀通道開放劑，主要擴(kuò)張冠脈微血管、改善心肌供血，目前為治療CMVD患者的首選藥物[24]。

3.3 其它藥物

雷諾嗪是一種新型抗心絞痛藥物，雖然具體治療機(jī)制尚不清楚，但它可以抑制心臟動作電位的晚期鈉電流，且對血壓或心率影響小。Mehta 等[25]研究表明，與安慰劑相比，雷諾嗪可明顯緩解女性CMVD患者心絞痛癥狀，改善心肌血流灌注功能。三環(huán)類藥物如丙咪嗪和阿米替林可阻斷多種受體，并能抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取；可用于因心臟異常傷害而引起的胸痛患者。L-精氨酸通過促進(jìn) NO的釋放和降低內(nèi)皮素-1的水平，對內(nèi)皮功能產(chǎn)生有益的作用，但增加了心肌梗死后患者的死亡率，因此它在CMVD患者中的使用的安全性尚不清楚[26]。

3.4 激素替代療法

激素替代療法可以減輕老年男性和女性的CMVD進(jìn)展，防止一些與年齡及性別相關(guān)依賴性機(jī)制的改變。CMVD的患病率逐年升高，且多見于絕經(jīng)后女性，由此推測雌激素缺乏癥可能在 CMVD發(fā)病中起一定作用[27]。有研究表明，使用炔諾酮/乙炔雌二醇可以改善心絞痛癥狀[28]。雖然有證據(jù)表明雌激素治療可在短期內(nèi)改善 CMVD患者的內(nèi)皮功能，但激素治療增加了缺血性心臟病婦女發(fā)生不良心臟事件的風(fēng)險，最近一項雙盲隨機(jī)研究中56例絕經(jīng)后患有CMVD的婦女口服雌二醇1mg加屈螺酮2mg或安慰劑6周，雌二醇+屈螺酮組的CFR與安慰劑組相比顯著增加，并且沒有觀察到雌二醇+屈螺酮明顯的副作用[29]。雌激素治療仍存在很大爭議，因此雌激素替代治療是否獲益仍需大型臨床實(shí)驗證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

CMVD的發(fā)病率逐年升高，常見于絕經(jīng)后女性，可通過有創(chuàng)及無創(chuàng)的檢查以及進(jìn)一步的風(fēng)險分層來評估CMVD患者未來心血管事件的發(fā)生。針對CMVD的缺血性治療，改善癥狀、提高生活質(zhì)量、降低發(fā)病率、減少不良心臟事件發(fā)生的風(fēng)險。雌激素替代療法仍存在很大爭議，因此雌激素替代治療是否獲益仍需大型臨床實(shí)驗證實(shí)。雖然目前針對絕經(jīng)后女性的心絞痛和CMVD治療是有效的，但需要大量實(shí)驗來完善和優(yōu)化。

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