夏鈺琪步 睿 王曉云

目前對(duì)于疑似冠心病的胸痛患者，明確胸痛原因主要依靠冠脈造影，其結(jié)果顯示約59%的患者冠狀動(dòng)脈造影正?；?yàn)榉亲枞怨诿}疾病[1]。近年來(lái)認(rèn)為非阻塞性冠脈疾病患者心肌缺血的主要機(jī)制是冠狀動(dòng)脈微血管疾病(Coronary Microvascular Disease，CMVD)，且以圍絕經(jīng)女性多見(jiàn)。冠狀動(dòng)脈包括心外膜動(dòng)脈、前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈。前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈是冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的重要組成部分，也是調(diào)節(jié)心肌血流的主要部位[2]。隨著有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)等相關(guān)檢測(cè)手段的發(fā)展，人們對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管疾病發(fā)生機(jī)制、診斷及治療策略取得了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。本文旨在對(duì)CMVD的研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

1 CMVD的發(fā)病機(jī)制

1.1 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)控制和釋放各種血管活性物質(zhì)來(lái)維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)，內(nèi)皮功能障礙的核心發(fā)病機(jī)制為血管舒張和收縮力量的不平衡、對(duì)炎癥間接感應(yīng)及脈管系統(tǒng)中的增殖作用。許多因素均可作用于一氧化氮(Nitric Oxide，NO)系統(tǒng)并影響血管的舒張能力。如內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)釋放乙酰膽堿來(lái)刺激合成和釋放NO引起血管舒張，較高劑量乙酰膽堿可作用于平滑肌細(xì)胞引起血管收縮。在存在內(nèi)皮功能障礙的情況下，低劑量乙酰膽堿既可引起血管舒張也可引起血管收縮。這種失衡可能通過(guò) NO水平的降低和內(nèi)皮素(Endothelin，ET)水平的升高來(lái)產(chǎn)生，導(dǎo)致血管舒縮功能異常，心肌灌注量不足，引起心絞痛癥狀。內(nèi)皮功能障礙是CMVD重要的發(fā)病機(jī)制之一。

1.2 炎癥反應(yīng)

促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子和生長(zhǎng)因子均可調(diào)節(jié)內(nèi)皮活動(dòng)。大多CMVD患者C-反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein ，CRP)、細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1水平高于正常。Li等[3]發(fā)現(xiàn)CMVD患者不僅全身炎性標(biāo)志物 CRP水平升高，而且白細(xì)胞介素-6以及白細(xì)胞和單核細(xì)胞均升高。高水平CRP可使全身內(nèi)皮細(xì)胞血管舒張反應(yīng)變遲鈍并減弱內(nèi)皮依賴性NO的產(chǎn)生[4]。Cosin-Sales等[5]證實(shí)高CRP水平與頻繁長(zhǎng)時(shí)間胸痛發(fā)作、積極運(yùn)動(dòng)壓力測(cè)試和在24h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)期間缺血的發(fā)作明顯相關(guān)。以上均提示炎癥反應(yīng)與CMVD密切相關(guān)。

1.3 異常傷害感受

一些研究提出了CMVD胸痛機(jī)制的根源是疼痛感知和在周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感知水平發(fā)生異常，使CMVD患者表現(xiàn)為對(duì)各種刺激的疼痛敏感性增加。Lagerqvist等[6]證實(shí)與正常對(duì)照者比較，CMVD患者腺苷誘導(dǎo)出現(xiàn)胸痛的閾值降低。同時(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的不平衡會(huì)增加疼痛敏感性[7]。約3/4的CMVD患者心臟腎上腺素能神經(jīng)纖維功能障礙，約2/3的患者有副交感神經(jīng)張力受損。由此產(chǎn)生的不平衡增加了微血管張力和對(duì)血管收縮劑刺激物的敏感性。而且這種在傳入和傳出神經(jīng)纖維功能的改變還可以引發(fā)內(nèi)皮功能障礙。Rosen等[8]用多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖來(lái)評(píng)估 CMVD患者在沒(méi)有局部心肌缺血的情況下表現(xiàn)出的胸痛，與對(duì)照組相比，CMVD患者缺血皮質(zhì)激活的能力更強(qiáng)。因此丘腦充當(dāng)了傳入信號(hào)發(fā)出的門控，在心臟功能增加期間使心肌受牽張，從而改變了CMVD患者的心臟功能。

1.4 雌激素缺乏

雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，使女性發(fā)生心血管疾病的平均年齡晚于男性。血管穩(wěn)態(tài)不僅受已知血管活性物質(zhì)的影響，而且還受性別的影響。Cox等[9]研究發(fā)現(xiàn)，增加ET活性以及性別為女性均與冠狀動(dòng)脈血管阻力下降獨(dú)立相關(guān)。雌激素缺乏可增加胰島素抵抗、降低血管平滑肌的舒張作用。同時(shí)雌激素還可能具有抗氧化作用，減少活性氧的種類，如超氧陰離子，否則這些活性氧會(huì)自由清除NO。由此增加的血管舒張儲(chǔ)備可以轉(zhuǎn)化為抗缺血作用。相關(guān)臨床研究[10]也表明，經(jīng)皮17b-雌二醇可減少絕經(jīng)后CMVD婦女胸痛發(fā)作頻率，并減少運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛和ST段壓低。但在男性中并未觀察到相同的內(nèi)皮功能和冠狀動(dòng)脈血流改善，提示雌激素的有益效果可能與性別有關(guān)。同時(shí)還有研究表明，在嚙齒動(dòng)物中，雌性大鼠比雄性大鼠表現(xiàn)出的內(nèi)源性阿片類藥物介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用降低，當(dāng)卵巢被切除時(shí)差異更明顯，即雌激素缺乏可導(dǎo)致內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用降低[11]。

2 CMVD的診斷與相關(guān)檢測(cè)手段

CMVD臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，臨床多采用排它性診斷，隨著對(duì)CMVD發(fā)病機(jī)制研究的深入，目前也有直接相關(guān)的檢測(cè)手段來(lái)確診CMVD。

2.1 有創(chuàng)檢測(cè)

選擇性冠狀動(dòng)脈造影可通過(guò)心肌梗死溶栓(Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI)血流分級(jí)、校正TIMI 血流幀數(shù)法、心肌灌注顯像、心肌灌注分級(jí)等方法來(lái)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能。但受冠狀動(dòng)脈灌注壓和心率的影響，并且只能定性評(píng)估，不能準(zhǔn)確地反映微血管疾病。血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FR)可以客觀地反映與血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)的心外膜冠狀動(dòng)脈疾病，是心外膜疾病輕度至中度的證據(jù)。但FFR易受狹窄病變及其遠(yuǎn)端側(cè)枝循環(huán)和微血管阻力的影響。而微循環(huán)阻力指數(shù)(Index Of Microvascular Resistance，IMR)能更具體的測(cè)量微血管功能，并且受血流動(dòng)力學(xué)的影響較小[12]。但I(xiàn)MR 測(cè)值與心血管事件的關(guān)系尚不明確，需要進(jìn)一步研究來(lái)確定其合理界限值。CMVD確診是通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影冠狀動(dòng)脈血管功能測(cè)試，即在冠狀動(dòng)脈內(nèi)用冠狀動(dòng)脈多普勒導(dǎo)絲記錄注射乙酰膽堿后冠狀動(dòng)脈血流的相關(guān)指標(biāo)。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(Coronary Flow Reserve，CFR)是冠狀動(dòng)脈充血狀態(tài)峰值血流速度與靜息狀態(tài)流速的比值，但受基線血流動(dòng)力學(xué)的影響。目前冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲是測(cè)量CFR 的創(chuàng)傷性技術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)，其它有創(chuàng)檢測(cè)與CMVD 心血管事件的關(guān)系尚不明了，需要進(jìn)一步研究。

2.2 無(wú)創(chuàng)性檢查

目前有許多評(píng)估CMVD的非侵入性檢查。超聲心動(dòng)圖可通過(guò)在左前降支放置脈沖波多普勒來(lái)測(cè)量舒張期峰值血流速度或舒張期平均血流速度[13]，通過(guò)腺苷或雙嘧達(dá)莫誘導(dǎo)來(lái)確定CFR，如果心外膜血管正常則表明缺血可能由CMVD引起，對(duì)于局部缺血的評(píng)價(jià)具有一定價(jià)值。該技術(shù)價(jià)格低廉無(wú)輻射，但受操作者主觀影響較大。

心臟正電子成像術(shù)(Positron Emission Tomography，PET)通過(guò)靜脈注射放射性核素標(biāo)記的示蹤劑，通過(guò)記錄心肌攝取核素動(dòng)態(tài)變化定量檢測(cè)CFR。目前PET 是測(cè)量CFR 的無(wú)創(chuàng)性技術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(Computer Tomography Positron Emission Tomography，CT- PET)利用201 鉈或99m 鍀標(biāo)記的示蹤劑，記錄靜息和負(fù)荷狀態(tài)下心肌中的放射活性，進(jìn)而可觀察到節(jié)段性的心肌灌注減低、灌注缺損或灌注再分布等征象，有助于CMVD所致心肌缺血的診斷，但無(wú)法定量測(cè)定CFR。PET和CT- PET可以用來(lái)評(píng)估微血管功能，并可判斷預(yù)后，但其費(fèi)用昂貴、分辨率不夠高，從而限制了其運(yùn)用的范圍[13]。

心臟磁共振成像(Cardiac Magnetic Resonance Imaging，CMRI)的分辨率高、無(wú)電離輻射、診斷準(zhǔn)確性較高。CMRI利用釓對(duì)比劑在心肌中信號(hào)強(qiáng)度的變化來(lái)評(píng)估心肌灌注。有數(shù)據(jù)表示，CMRI對(duì)非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者的診斷率達(dá)87%[14]。由美國(guó)國(guó)立心、肺、血液研究所發(fā)起的女性缺血癥狀評(píng)估(Women's Ischemia Syndrome Evaluation，WISE)研究對(duì)118名婦女和疑似CMVD行CMRI 檢查[15]，發(fā)現(xiàn)與無(wú)癥狀的對(duì)照組相比，基于侵入性檢測(cè)的女性CMVD患者的心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低。這表明非侵入性CMRI可以檢測(cè)由侵入性冠狀動(dòng)脈反應(yīng)性測(cè)試定義的CMVD，提示MRI可能是診斷CMVD的一種有價(jià)值的的非侵入性工具。在 2017年歐洲《ST段抬高型心肌梗死患者管理指南》中推薦將 CMRI作為冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死診斷的重要方法。壓力CMRI 通過(guò)注射腺苷后的心肌磁共振成像與靜息狀態(tài)下的圖像相比較，能更敏感的檢測(cè)出心肌缺血[16]。但因其需要注射大量的釓對(duì)比劑，而且會(huì)受心肺運(yùn)動(dòng)的影響，故CMRI 在老年人應(yīng)用中受限。

3 CMVD的藥物治療

CMVD的治療應(yīng)針對(duì)缺血性疾病的管理，改善癥狀，提高生活質(zhì)量，降低冠脈疾病的發(fā)病率，減少不良心臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CMVD治療包括生活方式的改變，包括戒煙、低脂飲食、運(yùn)動(dòng)，控制高血壓和糖尿病等。目前治療CMVD的最佳管理的證據(jù)有限，對(duì)于CMVD治療的藥物概述如下：

3.1 改善微血管內(nèi)皮功能障礙

3.1.1阿司匹林：大部分CMVD患者有動(dòng)脈粥樣硬化，因此建議服用阿司匹林來(lái)預(yù)防心血管事件[17]。

3.1.2他汀類藥物：此類藥物具有抗炎、調(diào)脂、減少血小板聚集、增加斑塊穩(wěn)定性等作用，可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究評(píng)估了56例高血壓患者開(kāi)始每天服用瑞舒伐他汀10mg前后的CFR。發(fā)現(xiàn)治療12個(gè)月后CFR有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善[18]。與阿司匹林一樣，他汀類藥物可降低患有動(dòng)脈粥樣硬化及有動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)患者的心血管事件發(fā)生率。研究表明他汀類藥物可明顯降低存在斑塊的 CMVD 患者的死亡率[19]。因此，CMVD 患者需要他汀類藥物治療。

3.1.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACEIs)：ACEIs可增加 NO生物利用度，引起內(nèi)皮依賴性血管舒張。在血管平滑肌中NO的釋放也可能具有抗增殖作用。一項(xiàng) WISE研究小組采用雙盲、隨機(jī)實(shí)驗(yàn)評(píng)估了61例CMVD的女性患者(ACEIs組)采用喹那普利治療16周前后的 CFR，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組對(duì)比 ，ACEI組的 CFR明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。

3.2 緩解心絞痛和心肌缺血

3.2.1β受體阻滯劑：此類藥物可減少心肌需氧量并延長(zhǎng)舒張期。奈必洛爾是一種高選擇性的β-1受體激動(dòng)劑，可以通過(guò)刺激內(nèi)皮來(lái)釋放NO。一項(xiàng)針對(duì)8例CMVD患者和10例冠脈造影正常的對(duì)照組的小型研究表明，與對(duì)照組相比，β受體阻滯劑可改善CFR[21]。β受體阻滯劑對(duì)于大部分的CMVD 患者有益，為目前一線藥物治療。

3.2.2鈣通道阻滯劑(Calcium Channel Blockers，CCBs)：CCBs導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性松弛并通過(guò)減少內(nèi)皮素-1來(lái)減少平滑肌收縮，并能預(yù)防進(jìn)一步的血小板血管沉積。Masunoto[22]研究發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑對(duì)CMVD患者并無(wú)改善。因此通常不把CCBs視為一線治療，可與其它藥物如β受體阻滯劑聯(lián)合使用。

3.2.3硝酸鹽：通過(guò)刺激鳥苷酸產(chǎn)生擴(kuò)張冠脈血管，與β受體阻滯劑和CCBs合用于CMVD的治療[23]。

3.2.4尼可地爾：尼可地爾是ATP敏感性的鉀通道開(kāi)放劑，主要擴(kuò)張冠脈微血管、改善心肌供血，目前為治療CMVD患者的首選藥物[24]。

3.3 其它藥物

雷諾嗪是一種新型抗心絞痛藥物，雖然具體治療機(jī)制尚不清楚，但它可以抑制心臟動(dòng)作電位的晚期鈉電流，且對(duì)血壓或心率影響小。Mehta 等[25]研究表明，與安慰劑相比，雷諾嗪可明顯緩解女性CMVD患者心絞痛癥狀，改善心肌血流灌注功能。三環(huán)類藥物如丙咪嗪和阿米替林可阻斷多種受體，并能抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝??；可用于因心臟異常傷害而引起的胸痛患者。L-精氨酸通過(guò)促進(jìn) NO的釋放和降低內(nèi)皮素-1的水平，對(duì)內(nèi)皮功能產(chǎn)生有益的作用，但增加了心肌梗死后患者的死亡率，因此它在CMVD患者中的使用的安全性尚不清楚[26]。

3.4 激素替代療法

激素替代療法可以減輕老年男性和女性的CMVD進(jìn)展，防止一些與年齡及性別相關(guān)依賴性機(jī)制的改變。CMVD的患病率逐年升高，且多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性，由此推測(cè)雌激素缺乏癥可能在 CMVD發(fā)病中起一定作用[27]。有研究表明，使用炔諾酮/乙炔雌二醇可以改善心絞痛癥狀[28]。雖然有證據(jù)表明雌激素治療可在短期內(nèi)改善 CMVD患者的內(nèi)皮功能，但激素治療增加了缺血性心臟病婦女發(fā)生不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)，最近一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究中56例絕經(jīng)后患有CMVD的婦女口服雌二醇1mg加屈螺酮2mg或安慰劑6周，雌二醇+屈螺酮組的CFR與安慰劑組相比顯著增加，并且沒(méi)有觀察到雌二醇+屈螺酮明顯的副作用[29]。雌激素治療仍存在很大爭(zhēng)議，因此雌激素替代治療是否獲益仍需大型臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

CMVD的發(fā)病率逐年升高，常見(jiàn)于絕經(jīng)后女性，可通過(guò)有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)的檢查以及進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)分層來(lái)評(píng)估CMVD患者未來(lái)心血管事件的發(fā)生。針對(duì)CMVD的缺血性治療，改善癥狀、提高生活質(zhì)量、降低發(fā)病率、減少不良心臟事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素替代療法仍存在很大爭(zhēng)議，因此雌激素替代治療是否獲益仍需大型臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。雖然目前針對(duì)絕經(jīng)后女性的心絞痛和CMVD治療是有效的，但需要大量實(shí)驗(yàn)來(lái)完善和優(yōu)化。

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