樊雪強(qiáng)， 劉 鵬

（中日友好醫(yī)院心臟血管外科，北京 100029）

隨著國內(nèi)人口老齡化及慢性病的快速進(jìn)展，終末期腎病的發(fā)病率也在逐年上升。目前終末期腎病病人總數(shù)為608 000例，平均透析年齡55歲，自體血管動(dòng)靜脈瘺（arteriovenous fistula,AVF）和人工血管動(dòng)靜脈內(nèi)瘺（arteriovenous graft,AVG）為主要的血管通路類型，占80.5%。2019年,中國腎臟病年度報(bào)告顯示，我國住院病人中慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）占4.8%。隨著年齡增長(zhǎng)，占比逐漸升高，60歲以上達(dá)6.2%。常見病因?yàn)樘悄虿∧I病、高血壓腎病、梗阻性腎病和腎小球腎炎。導(dǎo)致透析病人住院的主要原因?yàn)樾难芗膊。浯螢檠芡肥录透腥拘约膊1]。通路相關(guān)性并發(fā)癥包括：狹窄、血栓、瘤樣擴(kuò)張及感染等。無論AVF還是AVG，吻合口狹窄是影響透析質(zhì)量并導(dǎo)致后續(xù)血栓形成的主要原因。本文就血液透析通路狹窄的發(fā)生機(jī)制及防治措施作以下闡述。

血液透析通路狹窄的發(fā)生機(jī)制

一、手術(shù)損傷

血液透析通路的歷史開始于直接動(dòng)靜脈穿刺。由于每次透析后都需血管結(jié)扎以及出現(xiàn)相關(guān)損傷，應(yīng)用次數(shù)受限，僅用于搶救病人。1960年，美國的Quinton和Scriboner創(chuàng)建了動(dòng)靜脈外瘺技術(shù)，是透析通路發(fā)展的第一個(gè)里程碑。由于反復(fù)血栓及感染，維持應(yīng)用時(shí)間僅為數(shù)周或數(shù)月。1966年，Brescia和Cimino報(bào)道了橈動(dòng)脈-頭靜脈內(nèi)瘺的成功建立，使得透析血管通路進(jìn)入新紀(jì)元。之后又發(fā)展出不同的吻合方式以及應(yīng)用移植物代替自體血管的建瘺模式，臨床應(yīng)用至今。手術(shù)構(gòu)建內(nèi)瘺時(shí)，首先游離部分動(dòng)、靜脈，然后在阻斷狀態(tài)下應(yīng)用血管縫合線進(jìn)行不同角度和不同方式的吻合，端端吻合、端側(cè)吻合和側(cè)側(cè)吻合。文獻(xiàn)提示，靜脈的游離長(zhǎng)度、范圍與術(shù)后的再狹窄存在一定相關(guān)性。這是因?yàn)橛坞x靜脈時(shí)會(huì)損傷其外膜滋養(yǎng)血管。另外在動(dòng)脈血流充盈擴(kuò)張的同時(shí)，靜脈壁自身的血氧供應(yīng)明顯下降。術(shù)后早期靜脈中層平滑肌細(xì)胞和外膜成纖維細(xì)胞向內(nèi)膜層遷移，以便接近血氧豐富的動(dòng)脈血流[2]。動(dòng)脈的鉗夾、阻斷亦作為術(shù)后內(nèi)膜增生的始動(dòng)因素，繼而出現(xiàn)一系列氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)，促使平滑肌細(xì)胞的遷移，導(dǎo)致管腔狹窄[3]。

二、解剖學(xué)改變導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境紊亂

內(nèi)瘺構(gòu)建后的靜脈與動(dòng)脈呈現(xiàn)不同的角度（0°～90°），因血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)在吻合口周圍出現(xiàn)渦流，周圍的血流剪切力亦發(fā)生變化。伯肅葉定律提示管腔內(nèi)徑增加會(huì)減慢血流速度，并降低血流作用于內(nèi)膜的切應(yīng)力。通常認(rèn)為，中、高切應(yīng)力狀態(tài)下內(nèi)皮功能好，黏附分子表達(dá)減少，內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)增加，氧化應(yīng)激減少，而低切應(yīng)力時(shí)氧化應(yīng)激增加、一氧化氮產(chǎn)生減少，動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)膜增生明顯，同時(shí)血管具有收縮傾向[4]。剪切力引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，可通過調(diào)節(jié)分泌血管活性物質(zhì)作出反應(yīng)，其中包括炎性細(xì)胞因子（高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α）、抑制轉(zhuǎn)化生成因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）和結(jié)合血小板衍生生長(zhǎng)因子 （platelet derived growth factor,PDGF）。通過調(diào)節(jié)血管生成并誘導(dǎo)膠原表達(dá)，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。在內(nèi)瘺吻合的不規(guī)則處（吻合口或靜脈瓣）出現(xiàn)湍流會(huì)導(dǎo)致局部低切應(yīng)力改變，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)增加并刺激中層平滑肌細(xì)胞增殖遷移，同時(shí)可延緩內(nèi)膜損傷后內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)進(jìn)程。Misra等[5]在狹窄、血栓內(nèi)瘺靜脈臨床研究中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的上調(diào)。在兔和小鼠的模型中，MMP被證明可通過內(nèi)彈力層的破壞來促進(jìn)動(dòng)脈擴(kuò)張[6-7]。Weiss等[8]在狹窄內(nèi)瘺的增生內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)α平滑肌肌動(dòng)蛋白，內(nèi)、中膜中有TGF-β、PDGF和內(nèi)皮素表達(dá)。內(nèi)皮素同樣具有促進(jìn)平滑肌細(xì)胞收縮和內(nèi)皮細(xì)胞增生作用，且在終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）病人中水平升高。Stracke等[9]描述了狹窄內(nèi)瘺中炎癥細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）、細(xì)胞因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子1之間可能的聯(lián)系。

在血液透析通路狹窄的形成與進(jìn)展過程中存在很多不可控因素。ESRD病人已存在的炎癥及氧化應(yīng)激加劇的內(nèi)皮功能障礙[10]、手術(shù)損傷、穿刺損傷、反復(fù)血管腔內(nèi)成型術(shù)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞遷移等。

血液透析通路狹窄的防治措施

一、血管吻合時(shí)通路狹窄的預(yù)防

雖然狹窄存在上述多種不可控因素，但狹窄進(jìn)展上游的血管吻合應(yīng)作為防治狹窄的可控因素之一，涉及手術(shù)切口設(shè)計(jì)、靶血管控制、動(dòng)靜脈吻合技術(shù)及吻合角度等方面。

傳統(tǒng)AVF手術(shù)切口多為靜脈內(nèi)側(cè)縱切口或橫切口。Kordzadeh等[11]認(rèn)為傳統(tǒng)切口在術(shù)后90 d的愈合過程中，局部炎癥反應(yīng)、瘢痕壓迫及細(xì)胞外基質(zhì)沉積是導(dǎo)致術(shù)后近吻合口狹窄的重要因素。傳統(tǒng)手術(shù)對(duì)靜脈的游離范圍過大，易出現(xiàn)術(shù)后游離靜脈成角。因此宜選擇靜脈外至動(dòng)脈的“S”型切口。在38例改良切口與45例傳統(tǒng)切口的對(duì)比中，近吻合口狹窄率分別為5.3%和22.2%（P=0.029），內(nèi)瘺成熟率為76%和62%（P=0.168）。國內(nèi)也有學(xué)者選擇避開吻合口及游離靜脈的位置做切口，并未增加手術(shù)難度。因此，可將手術(shù)切口設(shè)計(jì)做為降低術(shù)后狹窄的預(yù)防因素。

術(shù)中游離靜脈血管時(shí)，過度牽拉及裸化可破壞血管結(jié)構(gòu)及滋養(yǎng)血管，加速血管壁的缺氧及負(fù)性重構(gòu)。在冠脈外科領(lǐng)域提倡靜脈橋血管的no-touch技術(shù)。在保留血管外膜和血管外周組織的情況下，可明顯提高靜脈橋血管的遠(yuǎn)期通暢率。Samano等[12]長(zhǎng)達(dá)16年的隨訪顯示，前者的靜脈橋血管通暢率為83%，高于傳統(tǒng)的64%，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

血管吻合中涉及血管縫線對(duì)血管的損傷。連續(xù)縫合后可出現(xiàn)局部過度壓迫導(dǎo)致的組織壞死、收線過緊導(dǎo)致的“荷包”收縮效應(yīng)、縫線周圍肉芽組織增生及中膜壞死等。這些均是術(shù)后狹窄的影響因素。由于動(dòng)、靜脈之間的距離不同，內(nèi)瘺吻合角度存在差異。Ene-Iordache等[13]在體外模擬AVF端側(cè)吻合做了 4 個(gè)不同角度模型（30°、45°、60°、90°）。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，湍流集中在吻合口底部的動(dòng)脈側(cè)和游離靜脈壁的內(nèi)側(cè)兩處。吻合角度越小，兩處的湍流面積越小，血流相對(duì)滯留時(shí)間越短，在30°或45°與60°或90°間存在明顯差異。因此，推薦在內(nèi)瘺構(gòu)建時(shí)選擇小角度吻合（30°），來預(yù)防再狹窄發(fā)生。Krishnamoorthy等[14]在豬體內(nèi)建立內(nèi)瘺模型。計(jì)算機(jī)模擬發(fā)現(xiàn)，自吻合口至近端靜脈平均壁切應(yīng)力逐漸下降，且平均壁切應(yīng)力與術(shù)后42 d的管腔狹窄程度成負(fù)相關(guān)。因此，提出根據(jù)病人動(dòng)、靜脈解剖數(shù)據(jù)來調(diào)整吻合口形狀，制作個(gè)體化和接近理想狀態(tài)解剖學(xué)內(nèi)瘺的建議。

經(jīng)典AVF為腕部的橈動(dòng)脈-頭靜脈端側(cè)吻合（radial artery deviation and reimplantation， RADAR），術(shù)后Ⅰ型狹窄發(fā)生率為43%～65%。2016年，Sadaghianloo等[15]報(bào)道RADAR方式，術(shù)中避免頭靜脈過度游離。53例RADAR，隨訪10～12個(gè)月。對(duì)比73例標(biāo)準(zhǔn)瘺發(fā)現(xiàn)，RADAR內(nèi)瘺的成熟率增加 （6周為75%比45%,P=0.001；3個(gè)月為 92%比 71%，P=0.000 3），近吻合口狹窄率降低（2%比41%，P=0.001），再干預(yù)率明顯下降（10%比74%，P=0.001）。筆者認(rèn)為主要是由于保留靜脈的滋養(yǎng)血管及靜脈周圍神經(jīng)、脂肪和間充質(zhì)細(xì)胞的分泌功能。

二、通路狹窄的藥物預(yù)防

NIH的兩個(gè)多中心研究[16-17]提示，氯吡格雷可降低AVF建立后6周的血栓發(fā)生率，但未增加4～5個(gè)月后內(nèi)瘺側(cè)成熟比例。AVG病人服用雙嘧達(dá)莫和阿司匹林與安慰劑比較，可適度提高一期非輔助通暢率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但長(zhǎng)期治療獲益尚未知。研究發(fā)現(xiàn)，在行雙抗治療時(shí)，進(jìn)一步預(yù)防血栓形成方面無明顯獲益，但出血風(fēng)險(xiǎn)反而會(huì)增加。AVG病人應(yīng)用華法林的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[18]結(jié)果為陰性，其中5例出現(xiàn)6次大出血事件。研究設(shè)定的INR目標(biāo)值為1.4～1.9，低于華法林治療其他疾病時(shí)的目標(biāo)值。我國臺(tái)灣回顧分析了2002年至2012年血透病人數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)34 354例通路失功。結(jié)果顯示口服抗血小板藥物可提高AVF和AVG的通暢率。通路早期失功的危險(xiǎn)因素有：≥65歲、糖尿病、高脂血癥、腦血管疾病、心力衰竭、外周動(dòng)脈疾病和膿毒血癥。

血管緊張素Ⅱ是誘導(dǎo)刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖的生長(zhǎng)因子，也參與內(nèi)膜新生致內(nèi)瘺再狹窄的過程。臨床回顧研究發(fā)現(xiàn)，AVG病人口服血管緊張素抑制劑 （angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）藥物較未口服病人的通路免干預(yù)率高。另一研究顯示，AVG組病人口服ACEI獲益大于AVF組，但研究中未明確藥物的類型及劑量[19-20]。

三、通路狹窄的治療

血液透析通路狹窄的治療經(jīng)歷了修復(fù)、手術(shù)取栓、聯(lián)合球囊擴(kuò)張、球囊擴(kuò)張支架植入和經(jīng)皮機(jī)械血栓清除治療的階段。一項(xiàng)薈萃分析顯示，2002年之前手術(shù)取栓較腔內(nèi)治療具有優(yōu)勢(shì)，2002年之后腔內(nèi)與開放手術(shù)具有類似的效果[21]。由于腔內(nèi)治療具有微創(chuàng)、有效、保留靜脈資源的優(yōu)勢(shì)，目前成為透析通路狹窄的首選治療方式。針對(duì)中心靜脈狹窄和AVG靜脈吻合口狹窄，單純經(jīng)皮穿刺擴(kuò)張成型（percutaneous transluminal angioplasty，PTA） 后的再狹窄率高。對(duì)照研究提示覆膜支架具有明顯優(yōu)勢(shì)。

藥物球囊是目前外周血管和冠脈介入的熱點(diǎn)，近年也應(yīng)用在通路狹窄的治療中。6個(gè)研究（2個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究與4個(gè)隊(duì)列研究）對(duì)比了藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）在 AVF 和 AVG 狹窄處理中的效果。DCB的一期通暢率較單純PTA明顯升高（70%～97%比 0～25%）[22]。Phang等[23]回顧了單中心復(fù)發(fā)性內(nèi)瘺狹窄的DCB數(shù)據(jù)。結(jié)果提示DCB對(duì)于復(fù)發(fā)性動(dòng)、靜脈內(nèi)瘺狹窄，結(jié)果同樣優(yōu)于單純PTA。亞組分析顯示，在AVF組的術(shù)后通暢率優(yōu)于AVG組。通路的使用年齡與既往介入次數(shù)是影響DCB通暢率的重要因素。

結(jié) 語

血液透析通路作為病人的生命線，由于狹窄導(dǎo)致的功能不良及后續(xù)血栓事件是困擾透析病人的主要問題。在內(nèi)瘺構(gòu)建過程中，參與并導(dǎo)致后期狹窄的因素眾多，大致分為可控因素與不可控因素。綜合各專業(yè)文獻(xiàn)，部分不可控因素應(yīng)可通過手術(shù)技術(shù)改進(jìn)得到改善，從而提示相關(guān)醫(yī)師可在傳統(tǒng)手術(shù)的基礎(chǔ)上行適當(dāng)改進(jìn)。目前針對(duì)狹窄的治療以腔內(nèi)介入為主。相信隨著腔內(nèi)器材的發(fā)展，臨床效果也會(huì)有進(jìn)一步的提升。但與理想狀態(tài)還有很長(zhǎng)的距離，需繼續(xù)行相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究。