謝?闖，郝?菁，常芯瑗，劉?侃，鄧鳴峰，王靜康

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吡嗪酰胺-2, 5-二羥基苯甲酸共晶制備及過程在線研究

謝?闖1, 2，郝?菁1，常芯瑗1，劉?侃1，鄧鳴峰1，王靜康1, 2

(1. 天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072；2. 天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072)

吡嗪酰胺(PZA)為最有效的抗結(jié)核藥物之一，其水溶性差，通過形成共晶的方法可以改善其溶解度，提高藥效．本文通過懸浮法制備了PZA和2，5-二羥基苯甲酸(2，5-DHBA)共晶，產(chǎn)品采用X-射線粉末衍射(PXRD)、差式掃描熱分析(DSC)、傅里葉變換紅外(FT-IR)和拉曼光譜(Raman)進(jìn)行表征．結(jié)果表明，利用懸浮法可以制備出純度較高的PZA-2，5-DHBA(1∶1)共晶．進(jìn)一步采用衰減全反射傅里葉變換紅外光譜儀(ATR-FTIR)和在線拉曼光譜等過程分析技術(shù)(PAT)，監(jiān)測并分析了該共晶的形成過程．結(jié)果表明，在30,℃下PZA-2，5-DHBA(1∶1)共晶在乙腈中的溶度積為9.4×10-4(mol/L)2；且該過程為PZA溶解-共晶生成的兩步過程，存在成核介穩(wěn)現(xiàn)象，過程控制步驟為共晶生長．

共晶；吡嗪酰胺；2，5-二羥基苯甲酸；懸浮結(jié)晶；過程分析技術(shù)

藥物共晶是藥物活性成分(API)與其他生理上可接受的酸、堿、鹽和非離子化合物以氫鍵等非共價(jià)鍵形式結(jié)合在同一晶格中的新型化合物[1]．共晶可以改變API的物理化學(xué)性質(zhì)和藥代動力學(xué)性質(zhì)，具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，因此受到了廣泛關(guān)注[2]．常用的共晶制備方法包括干磨法、濕磨法和溶液結(jié)晶法(包括冷卻結(jié)晶法和懸浮法等)[3-5]，其中溶液結(jié)晶法由于適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，是共晶制備的重要手段[6-7].常用的共晶表征方法包括X-射線粉末衍射法(PXRD)[8]、單晶衍射法(SCXRD)[9]、差式掃描量熱法(DSC)[10]、熱重分析法(TG)[11]、紅外光譜法(FTIR)[12]、拉曼(Raman)光譜法[13]和固態(tài)核磁法(ssNMR)等[14]．

過程分析技術(shù)(PAT)是通過實(shí)時(shí)原位測定原料、過程物料和過程本身的關(guān)鍵指標(biāo)來設(shè)計(jì)、分析和控制整個(gè)生產(chǎn)加工過程，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量要求的一種技術(shù)手段[15]．目前常用的PAT包括衰減全反射傅里葉變換紅外光譜儀(ATR-FTIR)、拉曼(Raman)光譜儀、聚焦光束全反射測量儀(FBRM)和粒子成像測量儀(PVM)等．PAT為結(jié)晶過程的研究提供了方便快捷的技術(shù)手段，許多研究者利用PAT技術(shù)獲得了重要的研究成果：楊金鎖[16]利用FBRM等在線監(jiān)測技術(shù)優(yōu)化了巴比妥酸-尿素共晶的結(jié)晶工藝；Tong等[17]利用在線紅外研究了乙水楊胺-糖精共晶的多晶型轉(zhuǎn)化機(jī)理；Kulla等[18]利用在線拉曼研究了研磨法制備吡嗪酰胺-草酸共晶的形成過程．

吡嗪酰胺是重要的抗結(jié)核藥物，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中的Ⅱ類藥物，水溶性較低，通過形成共晶可以較好地改善其水溶性；2，5-二羥基苯甲酸(2，5-DHBA)是制藥過程中常用的抗氧化賦形劑，也是一種常用的解熱鎮(zhèn)痛藥[19]，兩者可以形成1∶1的共晶[20]，該共晶在30,℃下的水溶性為31.2,mg/mL，是吡嗪酰胺(19.6,mg/mL)的1.6倍．共晶形成過程的研究對共晶的理論研究及實(shí)際應(yīng)用都有重要意義，但是目前關(guān)于吡嗪酰胺相關(guān)共晶形成過程的研究還少見報(bào)道，因此本文制備了PZA-2，5-DHBA共晶并監(jiān)測了其形成過程．我們在篩選實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在乙腈中可以制備出PZA-2，5-DHBA共晶，乙腈是合適的共結(jié)晶溶劑，且乙腈中不含有羥基和羧基，對API與配體的紅外特征峰干擾少，可方便地采用在線紅外來監(jiān)測該共晶的形成過程，因此選取乙腈為過程研究的溶劑．該研究為共晶的工業(yè)化提供了重要的理論和技術(shù)支持．

1?材料與儀器

PZA-2，5-DHBA共晶的不對稱單元結(jié)構(gòu)如圖1所示．

1.1?藥品與試劑

吡嗪酰胺(純度99%,，上海麥克林生化科技有限公司)；2，5-二羥基苯甲酸(純度99%,，天津希恩斯生物科技有限公司)；乙腈(分析純，天津市江天化工技術(shù)有限公司)；實(shí)驗(yàn)用水為去離子水．實(shí)驗(yàn)中所有試劑均直接使用，未做進(jìn)一步純化．

圖1?PZA-2，5-DHBA共晶的不對稱單元結(jié)構(gòu)

1.2?儀?器

D/MAX 2500 X-射線衍射儀(Cu-Kα射線，＝0.154,06,nm，日本島津公司)；DSC 1/500(美國梅特勒公司)；ALPHA FT-IR紅外光譜儀(德國布魯克公司)；RamanRXN2TM 分析儀(美國凱撒光學(xué)系統(tǒng))；ReactIR 15紅外儀(美國梅特勒公司)．

2?實(shí)驗(yàn)方法

2.1?共晶的制備

本實(shí)驗(yàn)采用懸浮法制備PZA-2，5-DHBA共晶：稱取摩爾比為1∶1的PZA和2，5-DHBA于結(jié)晶器中，加入適量的乙腈，在30,℃下保持?jǐn)嚢璨⒎磻?yīng)3,h，然后過濾，烘干12,h得到PZA-2，5-DHBA共晶.

2.2?共晶形成過程研究

在線監(jiān)測共晶形成過程時(shí)，采用分步加入反應(yīng)物的方法．首先在一定量的乙腈中加入適量的2，5-DHBA，待2，5-DHBA完全溶解后，將在線紅外和在線拉曼探頭同時(shí)插入溶液中，再加入等摩爾量的PZA，整個(gè)過程中保持溫度為30,℃．

3?結(jié)果與討論

3.1?PZA-2，5-DHBA共晶的表征

3.1.1?PXRD光譜分析

圖2給出了PZA、2，5-DHBA、懸浮產(chǎn)物實(shí)驗(yàn)測的PXRD圖，以及利用PZA-2，5-DHBA單晶結(jié)構(gòu)[20]模擬所得PXRD譜圖.

由圖2可知，懸浮產(chǎn)物的PXRD譜圖中，PZA 在7.5°、15.9°、19.7°處的特征峰和2，5-DHBA在7.7°、15.2°、17.5°處的特征峰完全消失，但是在10°、14.5°、20.8°、27.16°、28.74°、29.2°處出現(xiàn)了新的特征峰，由此可知產(chǎn)物不是原料的物理混合(若為物理混合則衍射峰為兩原料衍射峰的簡單疊加)，而是確實(shí)形成了新相(當(dāng)產(chǎn)物和原料譜圖中衍射峰位置不同時(shí)，說明產(chǎn)物中有新相形成)：該實(shí)驗(yàn)所能形成的新相可能為兩原料的多晶型，兩原料的溶劑化物和PZA與2，5-DHBA形成的共晶．將該懸浮產(chǎn)物的譜圖與PZA-2，5-DHBA單晶結(jié)構(gòu)模擬計(jì)算產(chǎn)生的譜圖做比較可知，兩譜圖特征峰位置基本相同，因此可以確定產(chǎn)物不是原料的多晶型或溶劑化物，可能為摩爾比1∶1的PZA-2，5-DHBA共晶．由于懸浮產(chǎn)物譜圖中屬于原料的特征峰完全消失，說明產(chǎn)物中原料含量較低，即生成了純度較高的共晶．

圖2?PZA、2，5-DHBA以及懸浮產(chǎn)物的粉末衍射圖

3.1.2?DSC熱分析

熔點(diǎn)的測定也是判斷是否生成共晶的重要手段之一[21]，所測得的原料和產(chǎn)物的熔點(diǎn)如圖3所示.

圖3?PZA、2，5-DHBA和懸浮產(chǎn)物的DSC曲線

由圖3可知，PZA在146,℃和190,℃處有兩個(gè)吸收峰，其中146,℃的吸收峰為PZA的轉(zhuǎn)晶峰，在此時(shí)PZA由α型轉(zhuǎn)變γ型[22]，而位于190,℃的吸收峰為γ型PZA的熔點(diǎn)峰；2，5-DHBA在202,℃有一吸收峰，該峰為2，5-DHBA的熔點(diǎn)峰；懸浮產(chǎn)物在164,℃處出現(xiàn)了新的吸收峰，該峰為懸浮產(chǎn)物的熔點(diǎn)峰．懸浮產(chǎn)物熔點(diǎn)低于兩個(gè)純組分的熔點(diǎn)，還可能為兩純組分的低共熔物，但由懸浮產(chǎn)物的PXRD譜圖可排除(低共熔物譜圖為兩原料的簡單疊加)，證明懸浮產(chǎn)物確實(shí)為不同于兩純組分的新相：由于兩原料的熔點(diǎn)峰在產(chǎn)物曲線中完全消失，且該產(chǎn)物熔點(diǎn)為164,℃，與文獻(xiàn)[20]中由PZA-2，5-DHBA單晶測得的熔點(diǎn)一致，因此可判斷該產(chǎn)物確實(shí)為PZA-2，5-DHBA共晶且純度較高．

3.1.3?FT-IR光譜

如圖4所示分別為PZA和懸浮產(chǎn)物在1400～4,000,cm-1范圍內(nèi)的紅外譜圖，其中1,702,cm-1處為PZA歸屬于酰胺基的—C＝O基吸收峰，在懸浮產(chǎn)物中該吸收峰紅移至1,669,cm-1處，這是因?yàn)镻ZA形成共晶后—C＝O基與配體分子形成氫鍵使得羰基的振動頻率降低從而導(dǎo)致特征峰向小波數(shù)方向移動；PZA中的—NH2分別在3,407,cm-1和3,285,cm-1處有兩個(gè)吸收峰，懸浮產(chǎn)物中3,285,cm-1處的吸收峰紅移至3,246,cm-1處，這是因?yàn)榉磻?yīng)后—NH與PZA中的—C＝O生成了N—H…O鍵導(dǎo)致振動頻率降低，另一個(gè)—NH與PZA中的—OH生成了較弱的N—H…O鍵，對原—NH的伸縮振動影響較小，因此3,407,cm-1處的振動峰基本沒有發(fā)生遷移．由此可知懸浮產(chǎn)物中確實(shí)有共晶中的氫鍵形成，從而進(jìn)一步證明了PZA-2，5-DHBA共晶的形成．

圖4?PZA和PZA-2，5-DHBA共晶的FT-IR譜圖

3.1.4?Raman光譜

圖5給出了PZA、2，5-DHBA和共晶的拉曼光譜．由圖可知，相對于共晶的拉曼譜圖，PZA在501,cm-1、616,cm-1、1,384,cm-1、1,455,cm-1、1,487?cm-1、1,527,cm-1、1,576,cm-1、1,677,cm-1處的散射峰和2，5-DHBA在746,cm-1、1,200,cm-1、1,304,cm-1、1,352,cm-1處的散射峰消失，而PZA-2，5-DHBA共晶則在263,cm-1、1,186,cm-1、1,325,cm-1、1,564,cm-1、1,673,cm-1處出現(xiàn)了新的散射峰．其中，PZA在1,677,cm-1處的特征峰歸屬于—C＝O基，在形成共晶后，由于形成氫鍵導(dǎo)致該散射峰遷移至1,673,cm-1處．由于PZA中歸屬于—NH2的特征峰位于3,429,cm-1處[23]，該譜圖無法體現(xiàn)共晶中—NH2的偏移情況．根據(jù)PZA-2，5-DHBA共晶拉曼峰的特征，可選取1,325,cm-1處這一強(qiáng)的新散射峰來監(jiān)測其在制備過程中的變化．

圖5 PZA、2，5-DHBA和PZA-2，5-DHBA共晶的拉曼光譜

3.2?PZA-2，5-DHBA共晶形成過程研究

3.2.1?在線分析方法的確定

在線紅外技術(shù)可以較為靈敏地監(jiān)測共晶形成過程溶液中不同物質(zhì)的濃度變化，實(shí)現(xiàn)對共晶形成過程的定性和定量分析，而在線拉曼可以與在線紅外光譜相互補(bǔ)充，用于監(jiān)測一些紅外光譜無法檢測到的信息，如溶液中固體顆粒的變化情況．因此，采用在線紅外和在線拉曼相結(jié)合的方法可以實(shí)現(xiàn)對整個(gè)共晶形成過程的實(shí)時(shí)監(jiān)控．

本文采用在線紅外技術(shù)監(jiān)測共晶形成過程中溶液的變化，實(shí)驗(yàn)進(jìn)行前首先確定PZA和2，5-DHBA的特征峰．圖6為乙腈、PZA和2，5-DHBA乙腈溶液的IR譜圖：在乙腈中2，5-DHBA在1,190,cm-1處和1,692,cm-1處存在較強(qiáng)的特征峰，我們選取2，5-DHBA在1,190,cm-1處的特征峰來研究2，5-DHBA的濃度變化；PZA在1,702,cm-1處存在特征峰，由于兩物質(zhì)在1,692,cm-1和1,702,cm-1處的特征峰距離較近，當(dāng)兩物質(zhì)混合后兩峰會發(fā)生部分重疊，因此溶液中PZA的濃度變化需要通過間接計(jì)算1,702,cm-1處PZA的峰高得到．首先由2，5-DHBA在1,190,cm-1處(此處與PZA并無干擾)的特征峰標(biāo)準(zhǔn)曲線(標(biāo)準(zhǔn)曲線測定見下文)得到2，5-DHBA在不同時(shí)間下的濃度，然后由2，5-DHBA在1,692,cm-1處的標(biāo)準(zhǔn)曲線得到2，5-DHBA在該濃度處的峰高，則PZA所對應(yīng)的峰高為兩物質(zhì)在重疊峰處的峰高減去2，5-DHBA在1,692,cm-1處的峰高，然后再根據(jù)PZA的標(biāo)準(zhǔn)曲線得到PZA的濃度；采用在線拉曼(1,325,cm-1處散射峰)檢測懸浮液中固體顆粒的方法來監(jiān)測反應(yīng)形成的PZA-2，5-DHBA共晶的變化情況．

圖6 PZA、2，5-DHBA乙腈溶液及純乙腈的ATR-FTIR譜圖

為了定量研究PZA-2，5-DHBA共晶形成過程，我們測定了不同濃度的2，5-DHBA乙腈溶液在1,190,cm-1和1,692,cm-1處的紅外吸收峰高標(biāo)準(zhǔn)曲線，以及PZA在1,702,cm-1處紅外吸收峰高對應(yīng)溶液濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線(此處峰高為特征峰最大值處到特征峰兩峰底的峰高即扣除基線之后的峰高)，并對3曲線進(jìn)行了線性擬合，擬合結(jié)果如圖7所示，線性擬合參數(shù)如表1所示．由結(jié)果可知，在線紅外光譜可以準(zhǔn)確靈敏地檢測到溶液中物質(zhì)的濃度變化，利用這種方法研究共晶形成過程中溶液濃度的變化是可靠有效的．

圖7 PZA在1,702,cm-1、2，5-DHBA在1,190,cm-1和1,692,cm-1處ATR-FTIR峰高與濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線

表1?線性擬合參數(shù)

Tab.1?Parameters of linear fitting

注：、和2分別為斜率、截距和標(biāo)準(zhǔn)偏差.

3.2.2?在線監(jiān)測共晶形成過程

根據(jù)在線紅外信號及圖7中的標(biāo)準(zhǔn)曲線，獲得溶液中PZA與2，5-DHBA的濃度；根據(jù)在線拉曼信號反映所得共晶的情況；以上數(shù)據(jù)如圖8(a)和(b)所示．該體系在本文實(shí)驗(yàn)條件的范圍內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)了PZA-2，5-DHBA一種共晶，PZA與2，5-DHBA也未發(fā)現(xiàn)乙腈的溶劑化物，因此該三元體系的相圖類型應(yīng)如圖8(c)所示．由圖8(a)可知，2，5-DHBA的濃度在加入PZA的最初幾分鐘內(nèi)迅速下降，然后下降速率變得緩慢，在約50,min后基本保持不變，維持在0.03,mol/L左右；同時(shí)，在線拉曼的監(jiān)測信號也迅速增強(qiáng)，并基本與2，5-DHBA濃度同步趨于穩(wěn)定，表明共晶的快速形成．在共晶的形成過程中，溶液中PZA的濃度總體逐步增大，并最終也維持在0.03,mol/L左右，與2，5-DHBA的濃度相同，這表明所加入的PZA晶體最終溶解完全，溶液與共晶達(dá)到固液平衡．溶度積sp可以體現(xiàn)固液平衡體系的溶解度大小，目前，溶度積概念已經(jīng)被廣泛用于共晶體系，Nehm等[24]測定了卡馬西平-煙酰胺共晶在不同有機(jī)溶劑中的溶度積，Jayasankar等[25]測定了25,℃下不同比例的卡馬西平-對氨基苯甲酸共晶在乙醇中的溶度積，Avdeef等[26]采用模型回歸法預(yù)測了38種共晶的溶度積．在該體系共晶的固液平衡(式(1))中，其溶度積sp可由式(2)表示．根據(jù)實(shí)驗(yàn)平衡時(shí)的數(shù)據(jù)可知，在30,℃下該共晶在乙腈中的溶度積為9.4×10-4(mol/L)2．

圖8(b)給出了實(shí)驗(yàn)過程中sp的變化情況．由圖可知，除開始階段外，在共晶的形成過程中，溶度積幾乎保持不變，表明成核后的共晶生成過程中，固液相基本接近平衡．值得注意的是，在加入PZA晶體后的開始階段，sp一度超過平衡溶度積，達(dá)到0.003(mol/L)2，隨后降回平衡溶度積．這表明出現(xiàn)了介穩(wěn)現(xiàn)象，該現(xiàn)象從PZA濃度變化及共晶的在線拉曼數(shù)據(jù)也得到了印證：在該時(shí)間范圍內(nèi)，PZA濃度達(dá)到峰值后快速回落，同時(shí)，拉曼信號迅速增強(qiáng)，表明發(fā)生了成核過程．

綜合以上結(jié)果，PZA-2，5-DHBA共晶懸浮實(shí)驗(yàn)的過程可分為以下3個(gè)階段．①成核前：向2，5-DHBA的乙腈溶液中加入PZA晶體(點(diǎn))后，隨著PZA的溶解，系統(tǒng)點(diǎn)由點(diǎn)向點(diǎn)移動(見圖8(c))，溶液中PZA的濃度及sp逐漸增大，2，5-DHBA由于在溶液中與PZA發(fā)生締合但并未結(jié)晶，游離態(tài)的2，5-DHBA濃度降低；系統(tǒng)點(diǎn)到達(dá)點(diǎn)時(shí)，sp達(dá)到平衡溶度積，但由于介穩(wěn)區(qū)的存在，共晶并未析出，PZA濃度和sp在成核前繼續(xù)增大；②共晶成核：成核時(shí)，在線拉曼信號快速增強(qiáng)，PZA濃度和sp從峰值回落，同時(shí)2，5-DHBA濃度則加速降低；③生長階段：隨著共晶的增加，拉曼信號繼續(xù)增強(qiáng)，sp則逐漸回歸到平衡溶度積，由于消耗，2，5-DHBA濃度繼續(xù)減小，而PZA濃度卻經(jīng)最低值后逐漸增大，但增速逐漸變慢．這是因?yàn)椋珊藢?dǎo)致溶液中PZA與2，5-DHBA的濃度降低，共晶的生成速度變慢，而晶體溶解則因PZA濃度的降低而加快；當(dāng)PZA溶解速度超過消耗速度時(shí)，PZA濃度則通過最低點(diǎn)后繼續(xù)上升；隨著溶液中累積的PZA濃度逐漸增大，PZA晶體的溶解速度因此逐漸放緩，最終，隨著PZA與2，5-DHBA的同步消耗，PZA晶體全部溶解，溶液中二者的濃度達(dá)到相等，并與共晶固體達(dá)到固液平衡的點(diǎn)(見圖8(c))．該懸浮結(jié)晶過程是一個(gè)PZA晶體溶解-共晶生成的多步過程，從第3階段PZA濃度逐漸上升的特征來看，該過程的速率控制步驟為共晶生長控制．

4?結(jié)?語

本文通過懸浮法制備了PZA-2，5-DHBA共晶，采用PXRD、DSC、FTIR和Raman光譜對懸浮產(chǎn)物進(jìn)行了表征，其中PXRD結(jié)果表明懸浮產(chǎn)物與PZA-2，5-DHBA共晶為同結(jié)構(gòu)晶體，DSC從熱力學(xué)角度證明懸浮產(chǎn)物與PZA-2，5-DHBA熔點(diǎn)相同，F(xiàn)T-IR和Raman光譜從官能團(tuán)角度證明懸浮產(chǎn)物形成了與PZA-2，5-DHBA一致的氫鍵，從而證明所得產(chǎn)物為PZA-2，5-DHBA共晶且純度較高．利用在線紅外和在線拉曼等PAT技術(shù)研究了該共晶懸浮制備的動態(tài)形成過程，結(jié)果表明：在30,℃下，PZA-2，5-DHBA共晶在乙腈中的溶度積為9.4×10-4(mol/L)2；該過程存在共晶成核介穩(wěn)現(xiàn)象；該過程為PZA溶解-共晶生成的兩步過程，其控制步驟為共晶生長．該研究可為藥物共晶的在線監(jiān)測及其定量分析提供理論和實(shí)驗(yàn)方法支持．

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Pyrazinamide-2, 5-Dihydroxybenzoic Acid Cocrystal：Preparation and in Situ Investigation

Xie Chuang1, 2，Hao Jing1，Chang Xinyuan1，Liu Kan1，Deng Mingfeng1，Wang Jingkang1, 2

(1．School of Chemical Engineering and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China；2．Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering(Tianjin)，Tianjin 300072，China)

Pyrazinamide(PZA)，one of the most effective antituberculosis drugs，has poor aqueous solubility. By forming cocrystals，its solubility can be improved，which consequently improves its efficacy. In this study，PZA-2,5-dihydroxybenzoic acid(PZA-2,5-DHBA) cocrystal was prepared by slurry crystallization，and the product was characterized by powder X-ray diffraction(PXRD)，differential scanning calorimetry(DSC)，F(xiàn)ourier transform infrared spectroscopy(FT-IR)，and Raman spectrometry.The results showed that the product of slurry crystallization was PZA-2,5-DHBA(1∶1)cocrystal of high purity. Furthermore，the slurry crystallization process was investigated using the process analytical technologies (PATs) of attenuated total reflectance-Fourier transform infrared (ATR-FTIR) spectroscopy and in situ Raman spectrometry. The solubility product of PZA-2,5-DHBA cocrystal in acetonitrile at 30℃ was found to be 9.4×10?4(mol/L)2. The slurry cocrystallization involved two steps：PZA dissolution and crystallization，and a metastable state occurred in nucleation. Moreover，the cocrystal growth was found to be the rate-controlling step.

cocrystal；pyrazinamide(PZA)；2，5-dihydroxybenzoic acid；slurry crystallization；process analytical technology

TQ46

A

0493-2137(2019)01-0013-07

2018-03-15；

2018-04-07.

謝?闖（1980—??），男，博士，副教授.

謝?闖，acxie@tju.edu.cn.

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21776204).

the National Natural Science Foundation of China(No.21776204).

10.11784/tdxbz201803050

(責(zé)任編輯：田?軍)