于瀟瀟,周仙仕,吳炎華,歐愛華,丁邦晗

（1.廣州中醫(yī)藥大學2016級研究生，廣東廣州 510006；2.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120；3.廣州中醫(yī)藥大學2017級研究生，廣東廣州 510006）

慢性心力衰竭是一組復雜的臨床綜合征，是各類心臟疾病的終末階段，嚴重影響患者的生活質量和壽命，其發(fā)病率、住院率、病死率均較高[1-3]，心力衰竭的治療逐漸成為心臟領域研究的熱點和難點。自20世紀90年代以來，心力衰竭的治療已發(fā)生了重大轉變[4]，現(xiàn)代醫(yī)學治療強調改善和延緩患者心肌重構，抑制神經(jīng)內分泌系統(tǒng)過度激活；中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭具有確切療效和獨特優(yōu)勢[5，6]。

由廣東省藥物研究所研發(fā)的廣東省名優(yōu)中成藥心寶丸是依據(jù)微循環(huán)理論、中醫(yī)活血化瘀學說及名醫(yī)治驗，同時參考心力衰竭的發(fā)生機制等綜合研制而成。心寶丸[7，8]是由洋金花、人參、附子、肉桂、鹿茸、麝香、三七、冰片等中藥組成的復方制劑，融合了附子的強心作用和麝香的活血散結作用，主藥洋金花含有東莨菪堿及莨菪堿，能增加細胞膜流動性，改善靶器官的微循環(huán)[9]，從而改善心肌缺血，提高細胞活力、修復力和負荷。心寶丸既能溫補心腎，又能益氣助陽，活血通脈，臨床常用于心腎陽虛、心脈瘀阻引起的慢性心力衰竭。自1987年心寶丸上市以來，對于其治療竇房結功能不全引起的心動過緩、病態(tài)竇房結綜合征的有效性及安全性研究已有較為系統(tǒng)的文獻評價[10，11]。而關于心寶丸治療慢性心力衰竭方面，雖然已有多項臨床研究發(fā)表，但對其治療慢性心力衰竭臨床治療的有效性和安全性尚未進行系統(tǒng)的文獻評價。本研究系統(tǒng)評價心寶丸治療慢性心力衰竭的有效性和安全性，以期為臨床應用心寶丸提供進一步依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 （1）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCTs）。（2）研究對象：要求符合慢性心力衰竭診斷標準[4]，以美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的充血性心力衰竭患者為研究對象，原發(fā)病為冠心病、擴張型心肌病、風濕性心臟病、高血壓病中的一種或多種。（3）干預措施：對照組接受常規(guī)利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARb）、β受體拮抗劑、螺內酯、地高辛等心力衰竭常規(guī)治療措施，而治療組則要求在對照組治療基礎上加用心寶丸，療程≥8周。（4）主要結局指標：NYHA心功能分級、左心室射血分數(shù)（LVEF）、6 min步行試驗（6-minute walking test，6MWT）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、心輸出量、心臟每搏輸出量、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）等。符合以上要求的文獻納入系統(tǒng)分析。

1.2 排除標準 （1）綜述、摘要等無完整臨床數(shù)據(jù)的文獻；（2）對同一研究報告不同結果的多篇文獻，僅合作1篇用于研究。

1.3 文獻檢索 采用計算機系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻庫（CBM）、PubMed自建庫時間至2018年2月的文獻。中文關鍵詞：心力衰竭、心寶丸；英文關鍵詞 ： cardiac failure， heart failure， Xinbao Wan，Xinbao Pills。

1.4 文獻篩選和資料提取 由兩名評價員獨立閱讀文章題目和摘要，排除不符合納入標準的研究后，進一步閱讀全文，對符合納入標準的研究提取資料并錄入，交叉核對。如遇分歧，則通過討論或聽取第三方意見解決。提取資料內容包括：（1）一般資料：標題、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；（2）研究特征：研究對象的基本情況、各組患者的基線可比性、干預措施；（3）觀測指標：心功能療效、LVEF、LVEDD、LVESD、心輸出量、心臟每搏輸出量、6MWT、血漿NT-proBNP水平、不良反應。

1.5 方法學質量評價 采用Cochrane Reviews Handbook[12]偏倚風險評估工具，評價納入RCT的偏倚風險。方法學質量評價內容包括：（1）隨機分配方法；（2）分配隱藏；（3）是否對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；（4）結果數(shù)據(jù)的完整性：包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數(shù)值、失訪∕退出情況（失訪率是否≤10%）、排除分析的數(shù)據(jù)，是否對失訪原因加以說明，是否對失訪進行了意向性治療（intention-totreat，ITT）分析；（5）選擇性報告研究結果：對安全性問題（死亡等不良事件）、陰性結果是否進行報道；（6）其他偏倚來源：包括試驗早停、基線不平衡等。由兩名評價員獨立完成，意見不同時通過討論使雙方意見達成一致，必要時延請第三名評價者共同投票決定。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 5.3進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用相對危險度（RR），計量資料采用加權均數(shù)差（WMD）作為效應量，依據(jù)P值和I2來評價研究間異質性的大小。若P＞0.1且I2＜50%，表示研究間異質性較小，可采用固定效應模型進行分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明研究間異質性明顯，則需進一步查找產(chǎn)生異質性的原因，并采用隨機效應模型進行分析。若納入的研究數(shù)大于10，則采用倒漏斗圖（funnel plot）分析發(fā)表性偏倚；若結果中納入研究數(shù)小于10，則采用Egger’s檢驗方法分析發(fā)表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢出文獻90篇，通過閱讀文獻題目及摘要后，排除重復及不相關文獻83篇，進一步閱讀剩余7篇文獻，排除試驗不嚴謹、數(shù)據(jù)缺失文獻2篇，最終納入5篇[13-17]關于心寶丸治療慢性心力衰竭的RCTs，均為中文文獻，檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索納入流程圖Figure 1 Results of literature review

2.2 納入研究的一般特征 5篇RCTs共納入591例患者，年齡在40～74歲之間，僅有1項研究[15]描述了病程[治療組為（5.3±0.5）年，對照組為（5.2±1.4）年]，NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ，均未提及不良反應。結果見表1。

2.3 納入研究的質量評價 納入文獻質量普遍較低，均提及使用隨機方法，均未提及采用分配隱藏及盲法，均聲稱無數(shù)據(jù)缺失，均未提及ITT分析。采用Cochrane偏倚風險評估工具進行評估，結果見圖2。

2.4 療效分析結果

2.4.1 NYHA心功能分級 5個研究[13-17]均對NYHA心功能分級的療效進行了觀察，各項研究結果間異質性檢驗差異無統(tǒng)計學意義（I2=0%，P=0.62），故采用固定效應模型進行Meta分析。合并統(tǒng)計量檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.84，P＜0.000 01）；結果提示心寶丸能改善患者NYHA心功能分級（OR=3.65，95%CI[2.16，6.16]，P＜0.000 01），見圖3。

表1 納入研究的特征Table 1 The general data of the 5 included trials

圖2 文獻質量評價結果Figure 2 Results for literature quality evaluation

2.4.2 LVEF 共有3個研究[13，14，17]觀察了LVEF，各項研究結果間異質性檢驗差異有顯著意義（I2=93%，P＜0.000 01），故采用隨機效應模式進行Meta分析，合并統(tǒng)計量檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.02，P＜0.003）；結果表明使用心寶丸可以提高患者左室射血分數(shù)（WMD=6.64，95%CI[2.32，10.96]，P＜0.003），見圖4。

2.4.3 NT-proBNP 有 2 個研究[14，17]將 NT-proBNP與H-FABP作為療效指標，異質性檢驗顯示有較好同質性（I2=0%，P=0.32），故采用固定效應模式進行Meta分析，合并統(tǒng)計量檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.11，P＜0.000 1）；結果顯示心寶丸可降低NT-proBNP水平，差異有統(tǒng)計學意義（WMD=-0.22，95%CI[-0.33，-0.12]，P＜0.000 1），見圖5。

圖3 心寶丸對NYHA心功能分級改善作用的Meta分析結果Figure 3 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving NYHA grading

圖5 心寶丸對NT-proBNP改善作用的Meta分析結果Figure 5 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving NT-proBNP

2.4.4 6MWT 2 個研究[14，17]觀察了 6MWT，各項研究結果間異質性檢驗無統(tǒng)計學意義（I2=0%，P=0.90），采用固定效應模型進行Meta分析，合并統(tǒng)計量檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.57，P＜0.001）；結果提示使用心寶丸可與對照組比較可增加 6MWT（WMD=28.87， 95%CI[13.01， 44.73]，P=0.000 4），提高心衰患者的運動耐量，見圖6。

2.4.5 LVEDD 2個研究[14，17]對LVEDD進行了治療前后的對比，各項研究結果間同質性較好（I2=0%，P=0.90），采用固定效應模型進行Meta分析后可得出，合并統(tǒng)計量檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.73，P＜0.001），提示心寶丸可減少LVEDD（WMD=-1.99，95%CI[-3.42，-0.56]，P＜0.006），見圖7。

2.4.6 LVESD 2 個研究[14，17]對心寶丸改善 LVESD進行了探討，采用固定效應模型（I2=0%，P=0.97）分析后，合并統(tǒng)計量檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.22，P＜0.001），提示心寶丸與對照組比較可減少LVESD（WMD=-2.11，95%CI[-3.39，-0.83]，P＜0.001），見圖8。

2.4.7 心輸出量 2個研究[14，17]觀察了心輸出量，各研究結果間異質性檢驗差異無統(tǒng)計學意義（I2=0%，P=0.45），采用固定效應模型分析后，合并統(tǒng)計量檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=6.68，P＜0.001），提示心寶丸能增加患者心輸出量（WMD=0.62，95%CI[0.44，0.80]，P＜0.000 01），見圖9。2.4.8 心臟每搏輸出量 有2個研究[14，17]對心臟每搏輸出量進行了治療前后比較，使用固定模型（I2=0%，P=0.49）分析后可知，合并統(tǒng)計量檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.12，P＜0.001），提示與對照組比較心寶丸可增加心臟每搏輸出量（WMD=3.54，95%CI[1.86，5.23]，P＜0.000 1），見圖10。

圖6 心寶丸對6MWT改善作用的Meta分析Figure 6 Meta-analysis results for Xinbao Pills on 6MWT

圖7 心寶丸對LVEDD改善作用的Meta分析結果Figure 7 Meta-analysis results for Xinbao Pills on LVEDD

圖8 心寶丸對LVESD改善作用的Meta分析結果Figure 8 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving LVESD

圖9 心寶丸對心輸出量改善作用的Meta分析結果Figure 9 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving cardiac output

圖10 心寶丸對心臟每搏輸出量改善作用的Meta分析結果Figure 10 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving stroke volume

2.5 發(fā)表偏倚評價 納入的5項研究中有部分未對心力衰竭患者的病程、病因、男女性別比進行具體描述，而僅僅在文章中提及治療組與對照組之間的病程、病因、男女性別比、年齡方面上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。因本系統(tǒng)評價僅納入了5項研究，故采用Egger’s檢驗法和Begg秩相關檢驗法檢測分析發(fā)表性偏倚，Egger法檢測產(chǎn)生的漏斗圖存在一定的不對稱性，表明研究中存在一定程度的發(fā)表性偏倚結果，見圖11。

2.6 敏感性分析 選用固定效應模型和隨機效應模型分別分析心寶丸的臨床療效，結果為OR=3.65，95%CI[2.16，6.16]，以及 OR=3.43，95%CI[2.01，5.87]，不同效應模型的OR值有少許變化，提示結果穩(wěn)定性尚可，見圖12。

2.7 安全性分析 納入評價的5項研究中，有2項研究[14，17]描述了治療組血肝腎功能未發(fā)現(xiàn)明顯異常，1項研究[16]提及無不良反應，其他研究均未提及不良反應。

3 討論

慢性心力衰竭的明確診斷根據(jù)癥狀、體征和實驗室檢查。NYHA心功能分級和6MWT為慢性心力衰竭臨床上心功能評估的常用指標，但存在一定的主觀性，故在評價藥物療效方面有一定的局限性；LVEF、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、心輸出量、心臟每搏輸出量等指標可以客觀地反映受試者心功能的變化及心室重構的情況，NT-proBNP對心力衰竭的預后評估也有一定的作用。本研究的統(tǒng)評價結果顯示，在常規(guī)西藥基礎上加用心寶丸后的受試者的上述指標都出現(xiàn)了一定程度的改善，與單純西藥常規(guī)治療組相比，差異有統(tǒng)計學意義。心寶丸具有改善左室收縮功能、提高心功能、增強患者運動耐量的作用，但對于降低NT-proBNP水平改善較有限，故需進一步開展更加科學的研究設計、大樣本的臨床研究來驗證。

圖11 發(fā)表偏倚的Egger’s檢驗和Begg’s檢驗結果Figure 11 Egger’s test and Begg’s test results for publication bias

圖12 效應模型敏感性分析結果Figure 12 Sensitivity analysis results for Meta-analysis fixed-effects estimates

本系統(tǒng)共納入5項研究，共計591例研究對象。采用Cochrane偏倚風險評估工具對入選的全部文獻進行了風險評估，5篇文獻均描述了隨機對照，但均未描述是否分配隱藏及使用盲法，對于是否有脫落或失訪病例均未提及，文獻數(shù)量較少、質量偏低，心上因素有可能影響本研究結果的真實性及可靠性，且存在一定程度的發(fā)表性偏倚。全部納入研究均未進行明尼蘇達心力衰竭生活質量量表（MLHFQ）評分，對于心寶丸是否可改善心力衰竭患者的生活質量還有待進一步的研究。心寶丸適用于心腎陽虛、心脈瘀阻型慢性心力衰竭，但本系統(tǒng)分析中無1項研究在文章中提及中醫(yī)證候類型。

綜上所述，目前對于心寶丸治療慢性心力衰竭的研究存在較多不足，多是小樣本的隨機對照試驗，均未采用安慰劑進行對照試驗，且均未提到分配隱藏與樣本含量估計，雙盲方面不夠嚴謹，不能排除實施偏倚，故對于心寶丸治療心力衰竭的有效性的證據(jù)級別還有待進一步加強。今后需要高質量、多中心的隨機雙盲臨床對照試驗來驗證心寶丸在心力衰竭治療方面的有效性及安全性，以期為心寶丸的臨床應用提供更可靠、更安全的循證醫(yī)學證據(jù)。