孫立燕 李志祥 艾宏亮 路易成 尹慶衛(wèi)

(濰坊市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濰坊 261041)

膿毒性休克是全世界范圍內(nèi)ICU住院患者的常見危重癥，病情重，花費大，死亡率高〔1〕。據(jù)報道全世界每年至少有1 800萬例膿毒癥患者，死亡率可高達30%～40%〔2～4〕，因此膿毒性休克的治療已成為全球性的問題。近些年隨著對膿毒性休克的深入認識及深刻探討，國內(nèi)外相關(guān)指南已陸續(xù)發(fā)表，相關(guān)治療方案已逐步得到完善，其中補液抗休克、抗炎、抗感染、治療原發(fā)病、保護臟器等為國內(nèi)外關(guān)于膿毒性休克治療的基本原則〔5，6〕。隨著治療的逐步規(guī)范化，膿毒性休克的治療取得了較大的進展，但隨著人口老齡化、腫瘤高發(fā)、細菌耐藥等因素影響，膿毒性休克發(fā)病呈增高趨勢〔7〕，每年仍有數(shù)百萬人數(shù)死于本病。因此，完善膿毒性休克的治療方案具有重要意義。近年來，隨著對膿毒性休克疾病的認識及深入探討，中醫(yī)藥應(yīng)用于膿毒性休克的防治被越來越多的學(xué)者重視，并作為研究的重要方向〔8〕。本研究通過觀察溫陽利尿方劑真武湯加人參對膿毒性休克患者治療臨床療效的影響及可能機制進行探討，以探求更為有效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。

1 對象與方法

1.1對象 選取 2018年1月至2019年2月于濰坊市中醫(yī)院重癥監(jiān)護病房診治的膿毒性休克患者104例作為研究對象。入組標(biāo)準：①疾病診斷符合2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會(SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(ESICM)聯(lián)合發(fā)布膿毒癥3.0定義及診斷標(biāo)準，同時合并休克表現(xiàn)者；②腎功能分級Ⅱ～Ⅲ級〔主要依據(jù)急性腎損傷(AKI)的分級標(biāo)準進行分級〕；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準：不具有診斷依據(jù)，或合并腫瘤、慢性腎臟疾病、免疫系統(tǒng)疾病或處于其他疾病終末期者；于ICU住院時間小于1 w；于ICU住院28 d內(nèi)放棄治療或要求自動出院者。

1.2分組 入組的104例患者隨機分為實驗組52例，男21 例，女31例，年齡55～ 78 歲，平均(65.6±10.8)歲，予以常規(guī)西藥治療聯(lián)合溫陽利水中藥方劑(真武湯加人參)；對照組52例，男24例，女28例，年齡55～81歲，平均(71.7±10.6) 歲，予以常規(guī)西藥治療。兩組年齡、性別等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。常規(guī)治療措施參照2018年中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會和中國研究型醫(yī)院學(xué)會休克與膿毒癥專業(yè)委員會組織專家基于循證醫(yī)學(xué)的方法制定的《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》施行；真武湯加人參方劑如下：熟附子15 g，茯苓20 g，炒白術(shù)15 g，炒白芍 15 g，生姜20 g，人參20 g。服用方法：100 ml/次，溫服，日一劑。真武湯加人參方劑煎制由濰坊市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制完成。

1.3實驗方法

1.3.1標(biāo)本采集 患者入院當(dāng)天、第3天、第7天分別抽于清晨空腹時抽取靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)-K2 抗凝血2 ml，立即送檢。

1.3.2采集 采用免疫定量分析法測血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)水平，采用免疫透射比濁法測定腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。患者每日液體入量、出量由同一名護理人員記錄完成，患者血管活性藥物用量、ICU住院天數(shù)及28 d存活率由同一醫(yī)師記錄完成。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1入院當(dāng)天各指標(biāo)比較 兩組入選患者入院當(dāng)天血管活性藥物用量、腎臟功能、炎癥因子水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)治療第3天、第7天實驗組腎臟功能、炎癥水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組達血流動力學(xué)穩(wěn)定所需時間、血管活性藥物劑量及復(fù)蘇液體量比較 實驗組達血流動力學(xué)穩(wěn)定所需時間、血管活性藥物劑量及復(fù)蘇液體量明顯少于對照組(P<0.05，P<0.01)，見表2。

2.3兩組平均ICU時間及28 d生命率比較：實驗組ICU住院天數(shù)明顯少于對照組，28 d生存率明顯高于對照組(P<0.05),見表3。

表1 兩組腎臟功能、感染指標(biāo)比較

與對照組比較：1)P<0.05，表3同

表2 兩組血壓穩(wěn)定時間及血管活性藥物、液體輸注絕對量

表3 兩組ICU平均住院天數(shù)、28 d生存率比較(n=52)

3 討 論

膿毒性休克是指因病原微生物及其毒素侵入宿主血液循環(huán)，激活人體細胞和體液免疫系統(tǒng)，進而致使多種細胞因子和炎性介質(zhì)的失控性釋放，引起過度的全身炎癥反應(yīng)或致炎反應(yīng)/抗炎反應(yīng)失衡，造成廣泛血管內(nèi)皮炎癥、免疫抑制、微循環(huán)及凝血障礙、組織器官受損，主要以低血壓為主要表現(xiàn)的臨床綜合征〔9〕。近年研究發(fā)現(xiàn)一些炎癥細胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)是參與膿毒性休克的重要因子〔10〕，炎癥細胞因子通過損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血管通透性增加，液體外滲至皮下，引起組織水腫、有效血容量不足，從而引起休克及多臟器功能障礙表現(xiàn)。胡卡利等〔11〕認為參與膿毒性休克的細胞因子可以歸結(jié)為炎癥介導(dǎo)性細胞因子(促炎癥細胞因子，如TNF-α、IL-1及IL-6等)和免疫調(diào)節(jié)活性的細胞因子〔抗炎癥細胞因子，如IL-10、IL-12及轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1等〕兩類，在膿毒性時炎癥性細胞因子活性明顯升高。膿毒性休克可引起多臟器功能障礙，但其中尤以腎臟對缺血、缺氧敏感，尿少、腎損傷為絕大多數(shù)膿毒性休克患者共有的臨床表現(xiàn)，另外因腎功能損傷導(dǎo)致體內(nèi)代謝廢物、毒素?zé)o法排除至體外，同樣加重膿毒性休克病情〔12〕。由此可知在膿毒性休克的治療中早期抗炎、抗感染、保護臟器功能是治療的關(guān)鍵措施。

我國的傳統(tǒng)中藥經(jīng)過多年的臨床及實驗證實，很多中藥均具有良好的抗炎作用，且毒副作用小、資源豐富。因此近年來，中藥的抗炎藥理研究成為當(dāng)今世界上新藥開發(fā)的熱點，也是中醫(yī)藥現(xiàn)代研究極為活躍的領(lǐng)域。研究表明，炎癥因子TNF-α、IL-1及IL-6等是諸多中藥的抗炎作用靶點，如白術(shù)、茯苓、生姜、芍藥等皆有研究證實可通過降低TNF-α或IL-1、IL-6等炎癥因子的水平發(fā)揮療效〔13〕。另外，近年來對多種中藥材有效成分的研究發(fā)現(xiàn)多種中藥可改善臟器功能，且效果顯著，不良反應(yīng)少，如附子中的去甲烏藥堿的強心、穩(wěn)定心肌作用，白術(shù)有效成分蒼術(shù)酮、茯苓有效成分茯苓酸的保腎利尿功能等。

中醫(yī)學(xué)歷史悠久，源遠流長。神識改變、無尿或少尿、高熱、神昏、脈細無力或脈微欲絕、肢體厥冷等是膿毒性休克患者最常見癥狀；火熱證、邪毒證、亡陰證、亡陽證、氣虛證、氣脫證、陰虛證、腑實證是其最常見的證素，縱觀近幾年國內(nèi)外文獻，溫陽是其中最常用的治療法則。但2011年Boyd等〔14〕實驗結(jié)果顯示1～4 d累計液體正平衡越多的膿毒癥患者病死率越高，2016年Hjortrup等〔15〕的研究同樣證實了限制性液體治療對于膿毒性休克的預(yù)后影響較大，2019年季兵等〔16〕的研究對102例膿毒癥的回顧性研究結(jié)果同樣顯示早期限制輸注液體的絕對量可改善患者預(yù)后，由此可知早期抗休克過程中維持血流動力學(xué)穩(wěn)定前提下限制液體輸注絕對量與疾病預(yù)后密切相關(guān)。膿毒性休克病機為腎陽衰微、陰寒內(nèi)盛，既往常進行溫陽扶正治療，利水消腫此時較少應(yīng)用。但膿毒性休克患者血管內(nèi)皮細胞受損，大量炎癥因子滲出，導(dǎo)致全身浮腫，考慮在溫陽的前提下給予患者利水消腫治療，較單純溫陽治療更有意義。結(jié)合白術(shù)、茯苓、生姜的抗炎、附子的補氣升壓及白術(shù)、茯苓的保腎利尿功能，考慮具有溫陽利水功效的中藥方劑真武湯加人參可能對改善膿毒性休克預(yù)后具有重要意義。真武湯病機為脾腎陽虛，水氣內(nèi)停，歷來被用來利水消腫的經(jīng)典方劑，另外增加人參補益元氣、扶正固脫之功效，通過合理配伍、適當(dāng)劑量調(diào)整，充分發(fā)揮方劑溫陽之功效，并在此基礎(chǔ)上溫和的利尿消腫改善膿毒性休克患者的預(yù)后。

本研究結(jié)果證實溫陽利水中藥方劑真武湯加人參在膿毒性休克患者治療中效果顯著，而實驗組患者腎臟功能、炎癥因子水平、真武湯加人參可能通過影響腎臟功能、協(xié)助清除炎癥因子及減少液體輸注絕對量的機制達到改善膿毒性休克預(yù)后的功效。