楊曉麗 羅煜凡 侯端魯 張書凡 李晨 金枝 王秋月 吳丹紅

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院 1神經(jīng)內(nèi)科，上海 200240；2創(chuàng)傷-急救-危重癥醫(yī)學(xué)中心)

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄是導(dǎo)致腦卒中最常見的病因，在亞洲人群中，30%～50%的腦卒中是由顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄所致〔1〕。膽紅素是亞鐵血紅素代謝的終產(chǎn)物，具有抗炎及抗氧化的特性〔2〕。研究顯示，較低水平的膽紅素是血管性事件發(fā)生的預(yù)測因子，如冠狀動脈疾病、腦卒中、外周血管疾病〔4～6〕，且低水平的血清膽紅素與冠狀動脈粥樣硬化〔7，8〕、主動脈內(nèi)膜厚度及頸動脈厚度〔9～11〕及外周血管疾病的進展均存在明顯相關(guān)性。在健康老年人群中，聚焦膽紅素水平與顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的研究不多，故本研究旨在探討血清膽紅素水平與顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1研究對象 連續(xù)性收集于上海市第五人民醫(yī)院健康體檢的老年患者258例。合并有慢性肝病、系統(tǒng)性炎癥疾病、腫瘤、口服華法林或激素的患者除外，曾口服抗血小板藥物及他汀類藥物的患者除外，合并有腦卒中、冠心病及外周血管疾病的患者除外，谷丙轉(zhuǎn)氨酶>80 IU/L或γ谷酰基轉(zhuǎn)肽酶>80 IU/L除外(排除肝膽疾病的影響)。

1.2臨床資料收集 根據(jù)醫(yī)療病例收集患者的人口學(xué)信息、血管危險因素及臨床數(shù)據(jù)等。采用空腹靜脈血檢測膽紅素、血脂等各項指標(biāo)。采用磁共振血管成像(MRA)評估患者的顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化性狹窄程度〔12，13〕，狹窄率≥50%定義為動脈粥樣硬化性狹窄98例，<50%為非狹窄組160例。若顱內(nèi)血管存在多處狹窄，以狹窄最為嚴(yán)重處為研究對象。由2個神經(jīng)影像醫(yī)師獨立評價患者的頭顱MRA影像學(xué)資料，且對患者的臨床資料不知情。任何有分歧的地方，由神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師與2位評價者共同商議后最終做出決定。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0 軟件進行非參數(shù)檢驗、t檢驗、秩和檢驗、二元Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 兩組年齡、性別、總膽紅素、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)，見表1。

2.2血清總膽紅素水平與顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄的關(guān)系 以血清總膽紅素水平的三分位區(qū)間為分層基準(zhǔn)，可見顱內(nèi)大動脈狹窄的比率在三個膽紅素水平間的分布存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表2。將兩組患者的年齡、性別、LDL-C及血清總膽紅素等因素納入多因素Logistic回歸模型。血清膽紅素水平與顱內(nèi)大血管狹窄存在明顯相關(guān)性，低水平的血清膽紅素患者發(fā)生顱內(nèi)大血管狹窄的風(fēng)險是高水平的血清膽紅素患者的3.180倍，中等水平的血清膽紅素是其2.898倍，見表3。

表1 兩種基線資料比較〔M(Q25,Q75)〕

HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇，hs-CRP:超敏C反應(yīng)蛋白

表2 兩組血清總膽紅素水平的三分位區(qū)間的分布〔n(%)〕

表3 影響顱內(nèi)大血管狹窄的多因素分析

3 討 論

膽紅素是亞鐵血紅素代謝的終產(chǎn)物，具有抗炎及抗氧化的特性〔2〕。既往研究顯示，血清膽紅素水平不僅與高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、代謝綜合征和糖尿病呈負(fù)相關(guān)，而且與動脈粥樣硬化亦呈負(fù)相關(guān)〔3〕。

本研究結(jié)果可見，高水平的膽紅素對于顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化性狹窄是保護因素。近期多項研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，較低水平的膽紅素與糖尿病的各種并發(fā)癥存在相關(guān)性，如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、外周神經(jīng)病變〔14〕、糖尿病足〔14，15〕、截肢事件。此外，低水平的血清膽紅素與冠狀動脈粥樣硬化〔7，8〕、主動脈的內(nèi)膜厚度及頸動脈厚度〔9～11〕、外周血管疾病的進展等均存在相關(guān)性，且前瞻性隨訪研究亦發(fā)現(xiàn)，較低水平的膽紅素水平是血管性事件發(fā)生的預(yù)測因子，如冠狀動脈疾病、腦卒中、外周血管疾病〔4～6〕。故膽紅素作為先天的抗氧化劑，具有抗動脈粥樣硬化的作用〔16，17〕，我們的研究結(jié)果亦從側(cè)面證實該觀點。

膽紅素發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用的具體機制尚不清楚，可能與以下因素相關(guān)：①低水平的膽紅素與血管性疾病的危險因素相關(guān)，如高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、代謝綜合征、糖尿病及吸煙〔18〕。②與膽紅素的抗炎及抗氧化的特性相關(guān)〔2〕。膽紅素是亞鐵血紅素代謝的終產(chǎn)物，具有強大的抗氧化能力。10 nmol/L的膽紅素能夠有效清除濃度為其1 000倍的過氧化氫〔19〕。并且，膽紅素可抑制蛋白酶C和NAD(P)H氧化通路產(chǎn)生氧化劑，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)解耦連，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙〔20〕，抑制脂質(zhì)過氧化，降低LDL-C被氧化成氧化型LDL-C(ox-LDL-C)〔21，22〕。③膽紅素具有抗炎的特性。研究發(fā)現(xiàn)膽紅素干擾細(xì)胞黏附分子的表達、補體的活性及T細(xì)胞的分化〔18〕。臨床研究亦發(fā)現(xiàn)，膽紅素水平與炎癥指標(biāo)CRP的水平呈負(fù)相關(guān)〔23〕。④膽紅素的心血管保護作用與其代謝通路中酶活性的改變相關(guān)。血紅素加氧酶(HO)-1是血紅素分解代謝的起始及限速酶，也是目前已知最易被誘導(dǎo)的抗氧化防御酶。血紅素在HO-1作用下代謝為CO、自由鐵和膽綠素，膽綠素在膽紅素還原酶作用下即刻轉(zhuǎn)化為膽紅素。在病理生理學(xué)上，HO-1及其主要代謝產(chǎn)物具有抗炎和抗氧化的功能〔24，25〕，具有抗細(xì)胞凋亡〔26，27〕、減少缺血再灌注損傷〔28〕及促進血管再生〔29〕的作用。

既往研究明確發(fā)現(xiàn)，高齡和血脂紊亂為顱內(nèi)大血管動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素。本研究與既往研究結(jié)論一致〔30〕。本研究是一橫斷面研究，尚不能夠推斷出膽紅素水平與顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的因果關(guān)系。再者，以頭顱MRA評估患者動脈粥樣硬化性狹窄的程度具有一定局限性，因血管狹窄診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是血管造影(DSA)〔30〕。盡管如此，我們?nèi)园l(fā)現(xiàn)，低水平的血清膽紅素水平與顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄存在相關(guān)性，提示適當(dāng)高水平的膽紅素對人體來說可能是一個保護因素。