張全全 嚴(yán)滿云 胡小偉 秦義人 王達鵬 蔣建華 方 琪 趙紅如

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘇州 215006）

偏頭痛是臨床上常見的一種原發(fā)性、復(fù)發(fā)性、致殘性頭痛，在人群的發(fā)病率約為13%，男女比例1:3,其中伴先兆的偏頭痛(migraine with aura,MA+)約占偏頭痛人群的36%[1,2]。2018年Lancet雜志發(fā)表的世界衛(wèi)生組織 (WHO) 2016年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查的研究結(jié)果表明，按失能所致生命年損失 (years of life lived with disability,YLDs) 計算，偏頭痛為五大主要疾病之一，造成嚴(yán)重的全球疾病負(fù)擔(dān)[3]。卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)是最常見的先天性心臟病，存在于20%～30%的成人人群中[4]。有很多研究報道偏頭痛，尤其是MA+和PFO之間有重要關(guān)系[5,6]，右向左的分流(right-to-left shunting,RLS)被認(rèn)為和MA+的發(fā)生有密切關(guān)系[7]。PFO封堵術(shù)治療偏頭痛也被廣泛研究，研究表明，因隱源性卒中、潛水病等其它適應(yīng)癥行PFO封堵后MA+的發(fā)生率可減少70%～80%[8]，亦有觀察性研究表明在合并PFO的偏頭痛病人中行封堵治療可使偏頭痛顯著改善[8,9]，但三大研究PFO封堵術(shù)治療偏頭痛的隨機對照臨床試驗(randomized controlled trials,RCT)，MIST、PRIMA以及PREMIUM，均未達到研究的主要終點[10～12]，僅在其中兩項臨床試驗中，有部分MA+病人獲得了一些療效。因此，合并PFO的MA+病人行封堵治療對偏頭痛的緩解是否有效尚存爭議，本研究首次對MA+病人行PFO封堵治療的有效性進行薈萃分析，以期收集全部可用數(shù)據(jù)并指導(dǎo)臨床。

方 法

1.文獻檢索

計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為從建庫到2018年12月31日。采用關(guān)鍵詞檢索，英文檢索關(guān)鍵詞包括：patent foramen ovale、PFO、closure、migraine、aura，檢索策略：All Fields=migraine AND (patent foramen ovale or PFO) AND closure。中文檢索關(guān)鍵詞包括: 偏頭痛、卵圓孔未閉、封堵、PFO、先兆，檢索策略：全文=（偏頭痛）AND（卵圓孔未閉）、（偏頭痛）AND（PFO封堵）、（先兆偏頭痛）AND（卵圓孔未閉）。

2.文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：RCT和隊列研究；②干預(yù)措施：對比PFO封堵治療與藥物治療；③研究對象：MA+病人，病程≥1年；④結(jié)局指標(biāo)：a反應(yīng)率：偏頭痛明顯緩解或偏頭痛發(fā)作/天數(shù)減少50%；b每月偏頭痛天數(shù)，c每月先兆偏頭痛天數(shù)；⑤發(fā)表語言為英文或中文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局效應(yīng)不明確的研究；②重復(fù)發(fā)表的研究。

3.數(shù)據(jù)提取

由2位研究者（張全全、嚴(yán)滿云）獨立進行檢索，按納入標(biāo)準(zhǔn)篩選可能納入的文獻，如遇分歧則討論或咨詢第三方裁決，所缺資料盡量與原作者聯(lián)系予以補充。2位研究者獨立提取以下數(shù)據(jù): ①納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、病人的年齡和疾病類型等；③具體干預(yù)措施、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)等；④文獻質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素。

4.文獻質(zhì)量評價

對RCT采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評價工具進行評價，該工具包括6個域即隨機分配、分配隱藏、盲法、丟失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇結(jié)局報告及其他偏倚，判斷“是”表示低偏倚風(fēng)險，“否”表示高偏倚風(fēng)險，“不清楚”表示不清楚或不知道偏倚風(fēng)險[13]。評價過程中如遇分歧，則進行討論或請第三位研究者評價決定。隊列研究則采用紐卡斯?fàn)枺滋A量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)評價其方法學(xué)質(zhì)量，NOS≥7分為高質(zhì)量研究。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane網(wǎng)站提供的Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件，二分類變量結(jié)果表示為比值比(OR)和95%CI，連續(xù)性變量以均數(shù)差及其95%CI表示。異質(zhì)性通過卡方檢驗評估，當(dāng)I2＞ 50%，P＜0.1時為納入研究存在較大異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型；當(dāng)I2＜50%，P＞ 0.1時采用固定效應(yīng)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻檢索流程及結(jié)果

初檢共獲得589篇文獻，經(jīng)過逐層篩選，共納入5項研究，3項為RCT[10,12,14]，2項為隊列研究[9,15]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.納入研究的基本特征

納入的5項研究共有362名病人，試驗組182例，對照組180例。5項研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

3.納入研究的文獻質(zhì)量評價

3項RCT研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2，PREMIUM及PRIMA研究均為高質(zhì)量的RCT，具有低偏倚風(fēng)險，F(xiàn)ORMAT研究因提前終止，可能會存在發(fā)表偏倚。2項隊列研究NOS評分均為高質(zhì)量研究，文獻[15]評分8分，文獻[9]評分7分。

4.Meta分析結(jié)果

（1）反應(yīng)率：納入4項研究，以偏頭痛明顯緩解或每月偏頭痛發(fā)作/天數(shù)減少≥50%為主要結(jié)局指標(biāo)，固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示，在先兆偏頭痛病人中，PFO封堵治療組反應(yīng)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.29，95% CI ( 2.67,6.91)，P＜0.00001]；異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，低異質(zhì)性（P=0.17，I2=40%，見圖2）。

表1 納入研究的基本特征(±SD)

表1 納入研究的基本特征(±SD)

納入研究 疾病類型例數(shù)（MA+）試驗組 對照組 試驗組 對照組 試驗組 對照組Biasco 2014年齡（歲） 干預(yù)措施 隨訪時間 結(jié)局指標(biāo)MA+ 67 82 46.4±12.7 47.1±12.3 M 封堵術(shù)+阿司匹林100 mg×6 m，氯吡格雷75 mg×3 m藥物治療 ≥12月 偏頭痛緩解PREMIUM 2017MA+ 39 40 42.8±10.3 43.7±10.2 封堵術(shù)+藥物治療M 陰性手術(shù)+藥物治療 12月 偏頭痛發(fā)作減少50%偏頭痛天數(shù)減少50%以上Rigatelli 2010 PRIMA 2016 MA+ 40 43 44.1±10.7 42.7±11.0封堵術(shù)+阿司匹林75～100 mg×6 m，氯吡格雷75 mg×3 m藥物治療+阿司匹林75～100 mg×6 m，氯吡格雷75 mg×3 m 12月MA+ 32 10 40±3.7 38.9±5.8 封堵術(shù) 藥物治療 12月 偏頭痛減少50%或以上M FORMAT 2008 MA+ 4 5 35.3±16.1 40.0±12.8封堵術(shù)+阿司匹林160 mg×6 m 160 mg×6 m 6月 MA +天數(shù)的變化阿司匹林

表2 納入RCT研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

（2）每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)的變化情況：納入2項RCT研究，觀察隨訪結(jié)束時每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)（天/月），與對照組比，封堵組均數(shù)差為-1.62d (95%CI: -3.01,-0.24)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，無異質(zhì)性（見圖3）。

（3）每月先兆偏頭痛發(fā)作天數(shù)的變化情況：納入2項RCT研究，觀察隨訪結(jié)束時每月先兆偏頭痛發(fā)作天數(shù)（天/月），與對照組比，封堵組均數(shù)差為-1.48 d(95% CI: -2.80,-0.16)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)；異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，無異質(zhì)性（見圖4）。

5.不良反應(yīng)

4項研究報道不良反應(yīng)，文獻[11]報道封堵組出現(xiàn)6例嚴(yán)重不良反應(yīng)，3例為封堵器相關(guān)，2例為植入手術(shù)相關(guān)，1例無相關(guān)性，均未遺留后遺癥；40例封堵病人隨訪1年，均無封堵器相關(guān)不良反應(yīng)。文獻[10,9]分別報道2例和1例病人在術(shù)后早期出現(xiàn)房顫，隨訪中病人均無主動脈腐蝕及封堵器血栓形成。文獻[15]報道1例病人因出現(xiàn)心內(nèi)膜炎而行封堵器移除。

討 論

偏頭痛病理機制復(fù)雜，盡管采取了各種預(yù)防措施，藥物治療僅對30%～50%偏頭痛人群有效[16]。有研究表明，偏頭痛病人，尤其是MA+和PFO關(guān)系密切[17]。PFO所致的RLS，在正常人群的發(fā)生率為20%，在MA+病人中比例可上升至50%～ 60%[6]。進一步的研究也表明，PFO封堵對偏頭痛病人的積極影響，很多觀察性研究指出，PFO封堵后約80%的偏頭痛中止發(fā)作或明顯改善[12,18]。評估PFO封堵對偏頭痛影響的RCT，結(jié)果復(fù)雜，雖然各研究沒有達到反應(yīng)率改善或偏頭痛發(fā)作完全緩解的主要終點，但在大多數(shù)發(fā)作伴先兆的偏頭痛病人中卻顯示受益[10～12]。因此，為探討合并PFO的MA+病人是否適合行封堵治療，本文進行Meta分析，并結(jié)合最新文獻予以綜述。

本Meta分析納入5項研究共362名病人，以偏頭痛明顯緩解或每月偏頭痛發(fā)作/天數(shù)減少≥50%為反應(yīng)率，做二分類變量的Meta分析；以隨訪結(jié)束時每月偏頭痛及先兆偏頭痛發(fā)作天數(shù)為結(jié)局變量，做連續(xù)性變量的Meta分析。結(jié)果顯示:①在先兆偏頭痛病人中，PFO封堵治療組反應(yīng)率高于對照組；②隨訪結(jié)束時，封堵治療組，每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)及每月先兆偏頭痛發(fā)作天數(shù)均低于對照組。各組結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 封堵組和對照組比較，描述MA+病人反應(yīng)率的森林圖

圖3 封堵組與對照組比較，隨訪結(jié)束時每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)的森林圖

圖4 封堵組與對照組比較，隨訪結(jié)束時每月先兆偏頭痛發(fā)作天數(shù)的森林圖

PFO與偏頭痛之間是否存在肯定的因果關(guān)系，目前尚無定論。PRIMA研究結(jié)果顯示，PFO尤其是大的、持續(xù)性的RLS與MA+顯著相關(guān)[11]，可能的機制是PFO分流所致的間歇性的RLS，使得一些化學(xué)物質(zhì)繞過了肺部的清除代謝而以高濃度直接進入大腦循環(huán)，從而觸發(fā)皮層擴散抑制[19]，有研究顯示，在沒有頭痛的先兆病人中，PFO的發(fā)病率增加，PFO的封堵與視覺先兆的改善有關(guān)[6]，表明PFO的存在與視覺先兆和偏頭痛之間均存在因果關(guān)系。

本研究謹(jǐn)慎地分析了PFO封堵術(shù)治療MA+病人的安全性和有效性，我們發(fā)現(xiàn)手術(shù)本身是安全的，隨訪過程中并未出現(xiàn)嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，封堵治療組的偏頭痛發(fā)作及先兆的發(fā)生均顯著降低。雖然目前國內(nèi)外均未推薦PFO封堵術(shù)作為偏頭痛的防治措施，但我們認(rèn)為對于具有高危因素，特別是合并房間隔膨出瘤、PFO ＞ 4 mm、分流顯著的MA+病人，在技術(shù)成熟的條件下，可以考慮將PFO封堵術(shù)作為治療選擇的方案之一。但是本研究仍有局限之處：①納入研究少，為數(shù)不多的可用的針對MA+人群的RCT試驗只有2個，另外3個研究中一些端點僅評估了納入研究中的MA+病例，可能會帶來選擇性偏倚；②由于納入的研究都是公開發(fā)表的期刊和研究論文，缺乏未發(fā)表的資料，可能會漏掉陰性結(jié)果而產(chǎn)生發(fā)表偏倚。③各研究間，對照組采用的治療手段不完全相同，對系統(tǒng)評價的準(zhǔn)確性造成一定影響。