陳榮 雷杰豪 許愛娥

浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州市第三醫(yī)院皮膚科 310009

陳榮現(xiàn)在寧波市海曙澳瑪星光醫(yī)療美容診所 315000

黃褐斑是一種常見的色素沉著性疾病，治療手段多樣，但無特效方法［1］。光電治療黃褐斑安全有效［2］，但療后復(fù)發(fā)率高，部分患者甚至出現(xiàn)病情加重［3］。我們在臨床上發(fā)現(xiàn)，近期皮損顏色加深、面積擴(kuò)大的黃褐斑患者，激光治療療效較差。我們分析女性黃褐斑患者接受Q-1 064 nm大光斑低能量激光治療的療效，以了解影響其療效的因素。

一、研究對象

2017 年8- 10 月杭州市第三人民醫(yī)院門診44 例女性黃褐斑患者接受激光治療，年齡30 ～ 58（41.4 ± 5.7）歲，發(fā)病年齡 23 ～ 54（35.5 ± 6.7）歲，病程 3 個(gè)月至 20 年（5.8 ±4.0）年。本研究經(jīng)杭州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號20140060），所有患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合黃褐斑診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)［1］；愿意在治療期間做好防曬保濕；治療前3個(gè)月內(nèi)未接受任何治療；治療期間不使用其他治療方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心、腎、肝臟及內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病或患有腫瘤和免疫缺陷性疾??；妊娠、擬妊娠或哺乳期婦女；面部有單純皰疹、破潰、浸漬、糜爛等皮損，或?qū)儆诿舾行云つw；整個(gè)治療期間不能保證遵醫(yī)囑治療；目前正在參加其他臨床研究或3 個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床研究。

二、研究方法

1.臨床分期：近3個(gè)月內(nèi)皮損顏色有加深、皮損面積有擴(kuò)大定義為進(jìn)展期；皮損顏色和面積穩(wěn)定＞3個(gè)月定義為穩(wěn)定期。

2.反射式共聚焦顯微鏡（RCM）檢查：采用RCM（vivascope1500，美國Lucid公司）成像系統(tǒng)對患者的典型皮損逐層掃描成像，放大倍數(shù)為30，用蒸餾水作為黏合窗與組織之間的浸液。根據(jù)文獻(xiàn)［4］觀察皮損處有無樹突狀黑素細(xì)胞。黃褐斑分型標(biāo)準(zhǔn)［5］：表皮型，RCM檢查僅有表皮和真表皮交界處黑素增加；混合型，RCM 示真表皮都有黑素增加，且真皮處可見噬黑素細(xì)胞。

3.VISIA 皮膚圖像檢測：所有患者均在相同暗室內(nèi)行VISIA檢查（美國Canfield Scientific公司），拍攝患者左側(cè)、正側(cè)、右側(cè)面部圖像并用軟件自動分析。根據(jù)Wirya等［6］的方法并進(jìn)行改良，VISIA 圖像分析系統(tǒng)紫外光照片/棕色斑照片中皮損面積大于肉眼所見皮損面積或肉眼未見皮損為亞臨床黃褐斑，等于肉眼所見皮損面積為無亞臨床黃褐斑。

4.激光治療及隨訪：采用S10 Q 開關(guān)Nd：YAG 激光治療儀［韓國（株）路創(chuàng)麗公司］，波長1 064 nm，光斑直徑7 mm，頻率為10 Hz，治療能量（1.6±0.1）J/cm2（范圍1.2 ～2.0 J/cm2），治療間隔2 ～ 3 周，治療次數(shù)為10次。每次激光治療前清潔面部、拍照存檔。囑患者閉雙眼并用眼罩保護(hù)眼睛，根據(jù)患者皮膚分型、皮損顏色及位置選擇適當(dāng)治療參數(shù)。治療時(shí)激光手柄垂直，反復(fù)2 ～3 次，終點(diǎn)反應(yīng)為皮膚輕度紅斑（微紅），術(shù)后均予冷噴5 ～10 min 至皮膚無灼熱感。治療期間囑患者禁用其他祛斑藥品或美白化妝品，常規(guī)保濕，使用SPF ＞30、PA+++以上的防曬霜。治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月。

5.療效評估：每次治療前及最后1次治療后2周評估療效。根據(jù)改良黃褐斑面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（mMASI）［7］，由研究者對治療前后的皮損嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，同一受試者的評分始終由同一研究者進(jìn)行。療效判定標(biāo)準(zhǔn)［8］：mMASI下降率=（治療前評分- 治療后評分）/治療前評分×100%。mMASI 下降率≥90%為痊愈，60% ～89%為顯效，20% ～59%為好轉(zhuǎn)，＜20%為無效，較治療前增加為加重。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。治療前后計(jì)量資料比較采用配對t 檢驗(yàn)。mMASI 隨治療次數(shù)的變化采用單組資料的重復(fù)測量方差分析，進(jìn)一步行各時(shí)間點(diǎn)間兩兩比較，如果 ε ＞ 0.7，采用 Tukey 法，如果校正系數(shù) ε ＜0.7，采用Bonferroni 法，調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)，設(shè)定為0.01，兩時(shí)間點(diǎn)間采用配對t 檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析篩選影響因素，然后對影響因素采用多因素非條件Logistic回歸分析。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、結(jié)果

1.一般情況：44 例患者均完成治療，痊愈5 例，顯效15 例，好轉(zhuǎn)12 例，無效12 例，總有效率45.4%。治療前mMASI 值為6.7±2.9，治療結(jié)束后為3.2±2.1，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.955，P＜ 0.001）。

2.療效與治療次數(shù)之間關(guān)系：每次治療結(jié)束后平均mMASI 值均有下降，治療第3 次mMASI 值較前次開始顯著降低（t= 3.780，P＜ 0.01），隨著治療次數(shù)增加mMASI 值逐漸降低，治療第8 次開始mMASI 值與前次相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.735，P＞ 0.01）。見圖1。

3.激光治療黃褐斑療效的影響因素分析：單因素分析結(jié)果見表1。末次治療后2周，穩(wěn)定期患者有效率顯著高于進(jìn)展期患者（P＜0.001），無樹突狀黑素細(xì)胞患者明顯高于有樹突狀黑素細(xì)胞患者（P=0.007）；無亞臨床黃褐斑患者顯著高于亞臨床黃褐斑患者（P=0.017），而療效與RCM 分型無關(guān)（P= 0.120）。表皮型患者中進(jìn)展期15 例，穩(wěn)定期20例，混合型患者中進(jìn)展期4例，穩(wěn)定期5例，表皮型和混合型患者病情分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.007，P=0.932）。

多因素Logistic分析顯示，進(jìn)展期、亞臨床黃褐斑、皮損處樹突狀黑素細(xì)胞均是影響療效的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表2。

圖1 Q 開關(guān)Nd：YAG 激光治療44 例女性黃褐斑后改良黃褐斑面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（mMASI）隨治療次數(shù)的變化 治療第3 次開始mMASI值較前次明顯降低，隨著治療次數(shù)增加mMASI值逐漸降低，第8次開始mMASI值與前次相比無明顯差異

表1 影響Q開關(guān)Nd：YAG激光治療女性黃褐斑療效的單因素分析

穩(wěn)定期、皮損處樹突狀黑素細(xì)胞陰性、無亞臨床黃褐斑的患者20 例，有效17 例（85.0%），其他患者（進(jìn)展期或皮損處樹突狀黑素細(xì)胞陽性或有亞臨床黃褐斑）24例，有效3例（12.5%），兩組間有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 23.127，P＜ 0.001）。

4.不良反應(yīng)：大多數(shù)患者術(shù)后有輕微紅斑、短暫燒灼感和輕微水腫，術(shù)后1 ～24 h消退。未見嚴(yán)重不良反應(yīng)如炎癥后色素沉著或色素減退等。

5.隨訪：治療結(jié)束后隨訪 3 個(gè)月，44 例患者中，21 例出現(xiàn)不同程度復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為47.7%。其中臨床分期為穩(wěn)定期、皮損處樹突狀黑素細(xì)胞陰性、無亞臨床黃褐斑的患者20例，復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率為25.0%；另24例中復(fù)發(fā)16例，復(fù)發(fā)率為66.7%，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.591，P=0.008）。

四、討論

近年來，由于大光斑、低能量、調(diào)Q-1 064 nm 激光對表皮產(chǎn)生的損害小，選擇性被黑素顆粒吸收，被廣泛應(yīng)用于黃褐斑的治療，取得良好的療效，但部分患者效果不理想，甚至加重，出現(xiàn)炎癥后色素減退和高復(fù)發(fā)率等情況［9］。因此，目前黃褐斑的治療重點(diǎn)在于如何提高療效和減少復(fù)發(fā)［10］。

Zhou等［11］利用Q開關(guān)Nd：YAG 1 064 nm激光治療黃褐斑，每次治療后均有改善，在治療4 ～5 次時(shí)療效達(dá)到最佳。我們的臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，每次治療都可以改善臨床癥狀，治療3 次后mMASI 值顯著下降，但治療8 次后，療效達(dá)到一個(gè)平臺期。由此可見大光斑低能量Q-1 064 nm激光治療黃褐斑能快速改善癥狀，清除黑素，但會出現(xiàn)平臺期。

Gokalp 等［12］使用直徑 6 mm 光斑、2.5 J/cm2能量密度的Nd：YAG激光每2周1次治療34例黃褐斑患者，療程6 ～10次（平均8 次），最后20 例患者得到改善，總有效率為58.8%；隨訪1年，20例患者出現(xiàn)不同程度復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率58.8%，推測療效和復(fù)發(fā)可能與患者所處的特定時(shí)期有關(guān)。而Zhou等［11］發(fā)現(xiàn)，Q開關(guān)Nd：YAG 1 064 nm激光治療黃褐斑的有效率為74.0%。我們臨床觀察到總有效率為45.5%，低于這些研究，但符合臨床分期穩(wěn)定期、皮損處樹突狀黑素細(xì)胞陰性、無亞臨床黃褐斑的患者，總有效率為85.0%，復(fù)發(fā)率為25.0%，優(yōu)于以往研究［3］。

多因素分析發(fā)現(xiàn)，臨床進(jìn)展期、皮損處有樹突狀黑素細(xì)胞、亞臨床黃褐斑等因素影響激光治療黃褐斑的療效。目前沒有一個(gè)公認(rèn)的黃褐斑分期標(biāo)準(zhǔn)，我們根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將病情穩(wěn)定大于3個(gè)月的黃褐斑定義為穩(wěn)定期，而近3個(gè)月內(nèi)皮損顏色有加深、皮損面積擴(kuò)大定義為進(jìn)展期［13］。觀察發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期患者療效顯著優(yōu)于進(jìn)展期，提示此分期標(biāo)準(zhǔn)有一定的臨床指導(dǎo)意義。有學(xué)者通過RCM 觀察到樹突狀黑素細(xì)胞為活躍的黑素細(xì)胞［14］，Longo等［15］使用Nd：YAG激光治療黃褐斑，RCM 下具有樹突狀黑素細(xì)胞的患者激光治療失敗，皮損顏色加深。我們也發(fā)現(xiàn)，有樹突狀黑素細(xì)胞的患者治療效果差。Wirya等［6］發(fā)現(xiàn)，Wood燈可觀察到亞臨床黃褐斑，應(yīng)告知患者該區(qū)域在日曬或某些光電治療后可能會加重。我們發(fā)現(xiàn)，有亞臨床黃褐斑的患者治療有效率較低，推測這些亞臨床黃褐斑可能是黃褐斑的早期表現(xiàn)，疾病處于進(jìn)展期，故激光治療效果較差。

表2 影響Q開關(guān)Nd：YAG激光治療女性黃褐斑療效的多因素Logistic回歸分析

綜上所述，激光治療黃褐斑安全有效，選擇合適的治療時(shí)機(jī)可提高療效。VISIA和RCM分別檢測亞臨床黃褐斑和皮損處樹突狀黑素細(xì)胞與激光治療黃褐斑療效相關(guān)，利用這種檢測手段不僅可以協(xié)助分期，還可以預(yù)估療效，值得臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突