龐迎旭，劉濤，王凱，戴靜，王瓊

（河南省周口市中心醫(yī)院血液科，河南 周口 466000）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一種源于造血祖細(xì)胞/造血干細(xì)胞及多發(fā)于中老年人群的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，通常表現(xiàn)是一系或/和多系血細(xì)胞減少、病態(tài)造血等，并隨患者病情不斷進(jìn)展，晚期可發(fā)生嚴(yán)重造血功能衰竭或轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病[1]。目前，MDS的治療方法主要為單純化療、免疫調(diào)節(jié)/免疫抑制治療和造血干細(xì)胞移植等，但這些治療措施總體療效并不理想。研究顯示，腫瘤抑制基因的過度甲基化與MDS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]，地西他濱是一種可阻止抑癌基因DNA甲基化的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。本研究采用高三尖杉酯堿、阿糖胞苷和粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合方案（HAG方案）聯(lián)合地西他濱治療MDS，并與單獨(dú)應(yīng)用HAG方案治療的患者進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年3月—2016年2月我院收治的82例MDS患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組與對(duì)照組，各41例。對(duì)照組男24例，女17例；年齡42～78歲，平均年齡（64.28±8.54）歲；病程2～8年，平均病程（4.16±1.03）年。聯(lián)合組男25例，女16例；年齡40～77歲，平均年齡（64.72±9.13）歲；病程1.5～8.5年，平均病程（4.29±1.16）年。入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者診斷符合MDS相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]；②對(duì)于本研究的治療方案患者均知情并填寫同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期或妊娠期婦女；②腎臟、心臟等重要臟器功能異常者；③對(duì)本研究所用藥物過敏者；④治療依從性較差，不能遵醫(yī)囑治療者。兩組病程、年齡等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予靜脈滴注高三尖杉酯堿（山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20031010）1 mg/d，qd，連用兩周，靜脈注射阿糖胞苷（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20055127）10 mg/m2，bid，連用兩周，靜脈注射粒細(xì)胞集落刺激因子（北京四環(huán)生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20020052）300 μg/d，qd，連用兩周。治療期間每日復(fù)查血常規(guī)，當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞5×109/L或WBC＞20×109/L時(shí)停用粒細(xì)胞集落刺激因子。聯(lián)合組于對(duì)照組基礎(chǔ)上給予地西他濱（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20120067）15 mg/m2，滴注時(shí)間＞1 h，連用5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組治療后臨床療效；②采用EORTC QLQ-30生命質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)定患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分[4]，主要包括軀體功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能和社會(huì)功能，總分為100分；③觀察用藥治療期間兩組骨髓抑制、肺部感染、血小板減少等不良反應(yīng)；④所有患者隨訪至2018年1月，記錄患者無病生存和總生存時(shí)間。

1.4 治療效果的判定

參照文獻(xiàn)報(bào)道評(píng)定兩組患者治療兩周后的臨床療效[5]，完全緩解：癥狀消失，三系增生、原始細(xì)胞在正常范圍內(nèi)，外周血≥110 g/L，中性粒細(xì)胞≥1.0×109/L，PLT≥11×1010/L，以上數(shù)值至少維持1個(gè)月；部分緩解：骨髓原始細(xì)胞比例與治療前比較減少＞50%，其他條件應(yīng)達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)；疾病穩(wěn)定：未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，但至少8周以上疾病無進(jìn)展；無效：患者在治療過程中病情惡化或死亡。

總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較

治療前軀體功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能和社會(huì)功能評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組上述指標(biāo)評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療期間惡心嘔吐、肺部感染、肝功能受損、血小板減少和骨髓抑制（Ⅲ～Ⅳ）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應(yīng)比較

2.4 兩組生存時(shí)間比較

隨訪至2018年1月，對(duì)照組死亡13例，聯(lián)合組死亡5例。聯(lián)合組無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間比較

3 討論

MDS是一種臨床常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)于60歲以上人群，約30%患者可進(jìn)展為急性髓系白血病，患者常同時(shí)出現(xiàn)紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致進(jìn)行性和難治性外周血紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板減少等[4]?；颊哳A(yù)后與細(xì)胞遺傳學(xué)異常、血細(xì)胞減少比率及骨髓原始細(xì)胞所占比例相關(guān)。異體造血干細(xì)胞移植是目前治愈MDS患者的唯一方法，但老年患者常合并其他基礎(chǔ)疾病，機(jī)體耐受性差，因而多不適于骨髓移植治療。

HAG方案是當(dāng)前臨床常用的一種治療MDS的方法，主要藥物包括粒細(xì)胞集落刺激因子、高三尖杉酯堿和阿糖胞苷。高三尖杉酯堿可誘導(dǎo)髓系腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡；阿糖胞苷可通過下調(diào)C-myc、Bcl-2等抗凋亡基因而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡；粒細(xì)胞集落刺激因子可促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞系細(xì)胞的分化和增殖，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)藥物阿糖胞苷治療的敏感性[6]。雖然HAG方案治療MDS有一定的療效，但不良反應(yīng)較重，患者的生存質(zhì)量較差。地西他濱可逆轉(zhuǎn)抑癌基因DNA的甲基化，重新激活沉默失活的抑癌基因，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡，避免白血病細(xì)胞的惡性克隆增殖。研究顯示，地西他濱可通過雙重機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，低濃度地西他濱能選擇性抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，誘導(dǎo)DNA去甲基化和腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化和凋亡；高濃度地西他濱可抑制DNA的合成而發(fā)揮細(xì)胞毒作用[7]。本研究采用HAG方案聯(lián)合地西他濱治療MDS患者，經(jīng)過兩周治療后，聯(lián)合組軀體功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能和社會(huì)功能評(píng)分均顯著優(yōu)于單純HAG方案治療的對(duì)照組（P＜0.05）。表明HAG方案+地西他濱聯(lián)合用藥治療可有效改善MDS患者的生存質(zhì)量，與劉艷芬[8]等研究結(jié)果一致。

研究顯示，腫瘤抑制基因p53、p16和p15過度甲基化引起抑癌基因沉默是MDS發(fā)病的重要因素之一，且甲基化頻率隨MDS的進(jìn)展而升高[9]。本文研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總體臨床療效和總有效率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），隨訪至2018年1月，聯(lián)合組無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明地西他濱聯(lián)合HCG方案治療MDS可提高療效，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且安全性好。

綜上所述，HAG方案聯(lián)合地西他濱治療MDS療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用HAG方案，并可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量，且安全性好。