李樂，賈娜

（遼寧省藥品認(rèn)證中心，遼寧 沈陽 110000）

良好的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是保證藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠，并處于客觀真實(shí)狀態(tài)的重要方面[1]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年05月26日正式發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄，自2015年12月1日起施行[2],附錄共5章24條，對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)涉及的數(shù)據(jù)管理提出了明確要求。從近年檢查情況看，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)管理的規(guī)范性問題仍舊突出，多集中在質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)管理方面，且計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)等附錄的實(shí)施情況與法規(guī)要求存在一定差距，發(fā)現(xiàn)的問題較多[3-4]。

為了解掌握我省藥品生產(chǎn)企業(yè)《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄實(shí)施情況，評(píng)估企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性風(fēng)險(xiǎn)、促使企業(yè)進(jìn)一步提升數(shù)據(jù)管理水平，我中心對省內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄實(shí)施情況開展了調(diào)研。

1 調(diào)研基本情況

本調(diào)研采取問卷的方式，共涉及40家藥品生產(chǎn)企業(yè)，其中口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)30家、無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)7家、原料藥生產(chǎn)企業(yè)2家、外用制劑生產(chǎn)企業(yè)1家。調(diào)研內(nèi)容主要包括企業(yè)是否完成計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證、QC化驗(yàn)室儀器配備審計(jì)跟蹤功能比例情況、批放行前是否對審計(jì)跟蹤內(nèi)容進(jìn)行審核、儀器使用是否可追溯、權(quán)限分級(jí)管理情況、手動(dòng)積分及多次進(jìn)樣是否有sop支持、系統(tǒng)時(shí)間是否鎖定、數(shù)據(jù)備份方式、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)文件制定等。

2 調(diào)研結(jié)果

2.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證工作的完成情況

藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理所使用的計(jì)算化系統(tǒng)，要求設(shè)備必須進(jìn)行必要的檢查、校準(zhǔn)和驗(yàn)證，并使驗(yàn)證活動(dòng)得以持續(xù)，確保其工作性能安全穩(wěn)定。在調(diào)研的40家企業(yè)中，15家企業(yè)已完成計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證工作，完成比例為37.5%。已完成計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的15家企業(yè)中，自主完成驗(yàn)證工作的企業(yè)9家，由第三方完成驗(yàn)證工作的企業(yè)6家。

2.2 審計(jì)跟蹤

企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，考慮在系統(tǒng)中建立數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤系統(tǒng)，用于記錄數(shù)據(jù)的輸入和修改，及系統(tǒng)的使用和變更[5]。從調(diào)研結(jié)果來看，色譜系統(tǒng)由于數(shù)據(jù)的生成處理復(fù)雜、數(shù)據(jù)管理難度大，數(shù)據(jù)可靠性風(fēng)險(xiǎn)相對較高[6]，配備審計(jì)跟蹤功能的比例也是最高的。

以液相色譜系統(tǒng)調(diào)研數(shù)據(jù)為例，在調(diào)研的40家企業(yè)中，24家企業(yè)所有液相色譜系統(tǒng)均具有審計(jì)跟蹤功能，12家企業(yè)部分液相色譜系統(tǒng)具備審計(jì)跟蹤功能，僅4家企業(yè)液相色譜系統(tǒng)無審計(jì)跟蹤功能，具體調(diào)研數(shù)據(jù)見表1。此外，儀器系統(tǒng)配備審計(jì)跟蹤功能的企業(yè)中有27家（73%）在批放行前對審計(jì)跟蹤內(nèi)容進(jìn)行審核。

表1 調(diào)研企業(yè)QC化驗(yàn)室儀器配備“審計(jì)跟蹤”功能統(tǒng)計(jì)

2.3 賬戶管理及權(quán)限控制

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)賬戶管理的核心在于訪問控制，而獨(dú)立賬戶和密碼是實(shí)現(xiàn)訪問控制的主要方式。在用戶名和密碼控制方面，調(diào)研的40家企業(yè)中，39家企業(yè)對儀器工作站的用戶名和密碼進(jìn)行了設(shè)置，1家企業(yè)儀器工作站未進(jìn)行密碼設(shè)置，通過紙質(zhì)記錄進(jìn)行追溯。企業(yè)基本能夠做到獨(dú)立賬戶，但年度跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)有個(gè)別企業(yè)存在共用液相色譜工作站用戶名和密碼的情況。

權(quán)限控制的途徑主要是賬戶分級(jí)和權(quán)限分配，操作過程中保證用戶角色與賬戶權(quán)限的一致性。賬戶分級(jí)要求賦予管理員和操作人員相應(yīng)的訪問層級(jí)，權(quán)限分配要求對每一層極賬戶分配恰當(dāng)?shù)臋?quán)限，保證用戶角色和賬戶權(quán)限的一致性[7]。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，31家（77%）企業(yè)將賬戶分為三級(jí)、4家（10%）企業(yè)將賬戶分為四級(jí)、3家（8%）企業(yè)將賬戶分為二級(jí)、2家（5%）企業(yè)尚未對賬戶進(jìn)行分級(jí)管理，具體情況如圖1所示。

圖1 賬戶分級(jí)管理統(tǒng)計(jì)

雖然絕大部分企業(yè)均根據(jù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄要求對系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)管理，但年度跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)普遍對權(quán)限分配的合理性關(guān)注較少，如：某企業(yè)不同檢驗(yàn)員的試驗(yàn)圖譜數(shù)據(jù)可以相互查看修改；某企業(yè)技術(shù)部（研發(fā)部門）與化驗(yàn)室共用Chromelen7網(wǎng)絡(luò)版色譜工作站，研發(fā)人員與QC人員能夠互相訪問對方色譜數(shù)據(jù)；某企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室紅外光譜儀的一級(jí)管理員（擁有最高權(quán)限）被分配了基礎(chǔ)紅外解析、定量分析等權(quán)限，但實(shí)際工作中并不需要，而二級(jí)管理員無法直接調(diào)閱圖譜進(jìn)行審核等。

2.4 系統(tǒng)時(shí)間

電子數(shù)據(jù)生成的時(shí)間均以電腦系統(tǒng)時(shí)間作為時(shí)間戳，因此準(zhǔn)確的電腦時(shí)間及修改權(quán)限的鎖定是保證數(shù)據(jù)可靠性的前提。在調(diào)研的40家企業(yè)中，36家（90%）企業(yè)的系統(tǒng)時(shí)間已鎖定，但年度跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)所使用的儀器系統(tǒng)未鎖定系統(tǒng)時(shí)間并可以修改。

2.5 數(shù)據(jù)存儲(chǔ)與備份

數(shù)據(jù)備份應(yīng)考慮備份方法、備份介質(zhì)和備份周期。調(diào)研的企業(yè)目前采用的備份介質(zhì)有移動(dòng)硬盤、光盤、服務(wù)器、專用電腦等，其中采用移動(dòng)硬盤備份的企業(yè)有32家（80%）、采用光盤備份的2家（5%）、采用服務(wù)器及專用電腦備份的1家（2.5%）。

在選擇數(shù)據(jù)備份周期方面，按月備份數(shù)據(jù)的企業(yè)有25家，占62%，選擇其他備份周期有每日備份、每周備份、每10天備份、每季度備份、每半年備份、每批備份等。調(diào)研發(fā)現(xiàn)有個(gè)別企業(yè)存在未進(jìn)行數(shù)據(jù)備份或?qū)⒐ぷ髡緮?shù)據(jù)存于同一電腦不同文件夾的情況。

2.6 手動(dòng)積分與多次進(jìn)樣

規(guī)范操作是保證數(shù)據(jù)可靠性的前提。自動(dòng)積分的積分參數(shù)批內(nèi)應(yīng)保持一致，修改應(yīng)經(jīng)過審批；手動(dòng)積分權(quán)限應(yīng)進(jìn)行控制，積分結(jié)果應(yīng)經(jīng)過復(fù)核。調(diào)研的40家企業(yè)中，僅16家（40%）企業(yè)對手動(dòng)積分操作有明確規(guī)定。

“檢測至符合規(guī)定”的操作是不科學(xué)和不被允許的。一個(gè)樣品復(fù)驗(yàn)的最多次數(shù)應(yīng)事先在書面的SOP中明確規(guī)定[8]。采集的色譜圖和數(shù)據(jù)結(jié)果不允許刪除，出現(xiàn)偏差或者檢查結(jié)果異常應(yīng)及時(shí)記錄并進(jìn)行調(diào)查。調(diào)研發(fā)現(xiàn)：5家（13%）企業(yè)明確記錄多次進(jìn)針目的是為了檢測系統(tǒng)適應(yīng)性等同時(shí)選擇性使用數(shù)據(jù)過程能夠留有記錄，并啟動(dòng)偏差處理；24家（60%）企業(yè)明確記錄多次進(jìn)針的目的是為了檢測系統(tǒng)適應(yīng)性等，但選擇性使用數(shù)據(jù)過程未制定相關(guān)SOP；5家（13%）企業(yè)選擇性使用數(shù)據(jù)過程留有記錄并啟動(dòng)偏差調(diào)查，但試針行為未制定相關(guān)的SOP；6家（15%）企業(yè)選擇性使用數(shù)據(jù)過程及試針行為均未制定相關(guān)SOP。

2.7 文件制定情況

通過匯總、統(tǒng)計(jì)企業(yè)制定的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)制度文件發(fā)現(xiàn)，企業(yè)缺失的文件主要集中在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)變更操作規(guī)程與記錄、系統(tǒng)應(yīng)急方案、系統(tǒng)故障/損壞的操作規(guī)程及記錄等方面，說明企業(yè)對系統(tǒng)變更及安全工作關(guān)注不多，目前階段更關(guān)注軟硬件的升級(jí)和配置等方面。文件制定情況見圖2。

圖2 制度文件制定情況

此外，現(xiàn)場檢查時(shí)需要關(guān)注文件制度和執(zhí)行2層皮的情況，年度跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)某企業(yè)制定了計(jì)算機(jī)系統(tǒng)操作權(quán)限管理規(guī)程，其中規(guī)定一級(jí)人員無法修改參數(shù)或刪除數(shù)據(jù)，但實(shí)際工作中企業(yè)液相操作人員（一級(jí)人員）可以按正常計(jì)算要求保存原始圖譜后修刪雜質(zhì)峰進(jìn)行計(jì)算，審計(jì)追蹤有記錄，但未記錄更改理由。

3 分析與建議

通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，企業(yè)對于《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄的理解和執(zhí)行情況參差不齊，部分企業(yè)將計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)視為一臺(tái)普通的設(shè)備或系統(tǒng)，僅僅按照GMP的要求進(jìn)行IQ、OQ和PQ，驗(yàn)證深度和廣度均嚴(yán)重不足，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)具有自身特殊性，企業(yè)應(yīng)著重完善系統(tǒng)軟件的確認(rèn)工作。

企業(yè)應(yīng)從確保數(shù)據(jù)可靠性的角度出發(fā)，基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估管理，合理設(shè)置用戶權(quán)限、并對各類權(quán)限進(jìn)行確認(rèn)與測試、進(jìn)行挑戰(zhàn)性測試，如：數(shù)據(jù)安全性確認(rèn)、審計(jì)跟蹤功能的確認(rèn)、斷網(wǎng)斷電功能的確認(rèn)、執(zhí)行科學(xué)的數(shù)據(jù)備份及還原的方式等，進(jìn)一步保證所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的完整、可靠、可追溯，為生產(chǎn)和質(zhì)量管理提供依據(jù)。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)準(zhǔn)確把握法規(guī)要求，通過培訓(xùn)、檢查、調(diào)研等方式，增進(jìn)數(shù)據(jù)可靠性管理的共識(shí)，推動(dòng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄實(shí)施的進(jìn)一步完善；充分利用檢查數(shù)據(jù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，匯總、分析檢查缺陷項(xiàng)并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將共性問題納入跟蹤檢查方案重點(diǎn)關(guān)注，降低系統(tǒng)性缺陷發(fā)生的概率；重點(diǎn)關(guān)注系統(tǒng)權(quán)限管理、審計(jì)跟蹤功能配備、制度文件建立及完善等現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)比較多的共性問題，督促企業(yè)盡快提升。