張亞平，岳峰

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，河南 洛陽(yáng) 471000）

肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis，PTB）是一種由結(jié)核分枝桿菌侵襲人體，引起肺部非化膿性炎癥反應(yīng)的慢性傳染性呼吸系統(tǒng)疾病，具有極高的感染率和病死率，且據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)表明[1]，全球每年罹患PTB的人數(shù)達(dá)800～1000萬(wàn)，死亡人數(shù)更是高達(dá)300萬(wàn)人左右，是迄今為止造成死亡人數(shù)最多的單一性傳染病，為威脅人類(lèi)健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前，臨床治療PTB以化療為主，可在一定程度上緩解患者病情，但該治療方式存在療程較長(zhǎng)、藥物副作用嚴(yán)重等不足，且易形成耐藥菌株，整體治療效果欠佳。左氧氟沙星屬氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，是WHO推薦使用的二線抗結(jié)核藥物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[2]，該藥物與其他抗結(jié)核藥物間不存在交叉耐藥性，同時(shí)亦可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)抗結(jié)核活性。另有研究表明[3]，免疫功能低下是導(dǎo)致PTB發(fā)生和發(fā)展的重要因素，亦可增加耐多藥結(jié)核菌株的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。胸腺肽是由胸腺分泌的一種多肽類(lèi)物質(zhì)，屬非特異性免疫增強(qiáng)劑，可通過(guò)多種作用途徑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能平衡，對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸具有一定積極作用。本研究通過(guò)觀察胸腺肽聯(lián)合左氧氟沙星對(duì)PTB患者免疫功能、相關(guān)血清指標(biāo)的影響，探究可能作用機(jī)制，以期為后續(xù)同類(lèi)患者的治療奠定實(shí)踐基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取2016年1月—2018年3月于我院收治的PTB患者200例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《結(jié)核病學(xué)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，胸部X線檢查存在活動(dòng)性病灶，實(shí)驗(yàn)室病原微生物痰培養(yǎng)陽(yáng)性；②無(wú)合并糖尿病、惡性腫瘤、肝腎功能障礙、心腦血管疾病者；③入組前一個(gè)月未接受其他治療方案者；④年齡18～70歲；⑤患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不齊全者；②合并矽肺及其他嚴(yán)重感染性疾病者；③過(guò)敏體質(zhì)或精神異常者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤本研究相關(guān)藥物禁忌證者。根據(jù)治療方案的不同將患者分為研究組與對(duì)照組，各100例。對(duì)照組男56例，女44例；年齡21～68歲，平均年齡（43.12±6.53）歲；病程1～5年，平均病程（2.25±1.21）年。研究組男59例，女41例；年齡21～77歲，平均年齡（44.15±7.81）歲；病程1～ 6年，平均病程（2.31±1.16）年。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予異煙肼片（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H21022350，規(guī)格：0.1 g）口服，300 mg，qd；吡嗉酰胺片（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H21022354，規(guī)格：0.25 g）口服，750 mg，qd；利福平片（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H21023354，規(guī)格：0.15 g）口服，450 mg，qd；鹽酸乙胺丁醇片（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H21021909， 規(guī) 格：0.25 g） 口 服，500 mg，tid，連續(xù)強(qiáng)化治療2個(gè)月后停用鹽酸乙胺丁醇片和吡嗉酰胺片，其余用藥用量不變，維持治療4個(gè)月。在此基礎(chǔ)上，研究組加用左氧氟沙星片（浙江醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20033922）口服，400 mg，qd；胸腺肽腸溶片（黑龍江迪龍制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20058365）口服，5 mg，tid，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組臨床療效：參照《肺結(jié)核診斷和治療指南》及臨床癥狀改善情況評(píng)估療效[4]，治愈：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、低熱、納差、乏力、消瘦等臨床癥狀完全消失，肺部X線檢查顯示病灶完全消失，且空洞閉合，痰菌檢查陰性達(dá)3個(gè)月以上；顯效：臨床癥狀基本消失，肺部X線檢查顯示病灶吸收縮小＞50%，空洞縮小面積為原來(lái)的50%以上；有效：臨床癥狀有所改善，肺部X線檢查顯示病灶吸收縮小30%～50%，空洞縮小面積＜50%或無(wú)變化；無(wú)效：臨床癥狀未改善甚至加重，肺部X線檢查顯示病灶未縮小甚至出現(xiàn)增大。

總有效率=（治愈+顯效＋有效）/總例數(shù)×100%。

②比較兩組CD3+、CD4+、CD8+等免疫功能指標(biāo)。

③比較兩組腫瘤壞死因子（TNF）-α、降鈣素元（PCT）、干擾素（IFN）-γ、白細(xì)胞介素（IL）-15等相關(guān)血清因子水平。④比較兩組納差、惡心嘔吐、過(guò)敏反應(yīng)、肝功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組CD3+、CD4+指標(biāo)高于對(duì)照組，CD8+指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.2 兩組相關(guān)血清因子比較

治療前，兩組IL-15、PCT、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組IL-15、PCT、TNF-α、IFN-γ水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組相關(guān)血清因子比較

2.3 兩組臨床療效比較

治療后，研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.94，P=0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組出現(xiàn)納差5例，惡心嘔吐3例，過(guò)敏反應(yīng)1例，肝功能異常2例，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%；研究組出現(xiàn)納差2例，惡心嘔吐1例，肝功能異常1例，未出現(xiàn)過(guò)敏和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.35，P=0.04）。

3 討論

PTB由呼吸道傳播途徑感染結(jié)核分枝桿菌所致，病理特征以結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死為主，可引起咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、低熱、納差、乏力、消瘦等一系列臨床癥狀。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，近年來(lái)我國(guó)PTB發(fā)病率有明顯回升趨勢(shì)，加之具有療程長(zhǎng)，耐藥性高、易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者身心健康和生命安全。目前，我國(guó)治療PTB主要采用多種一線抗結(jié)核化療藥物聯(lián)用，雖可起到一定療效，但藥物副作用明顯，且長(zhǎng)期使用可形成耐多藥結(jié)核菌，療效難以達(dá)到預(yù)期，因此，尋求新的治療方案是臨床研究重點(diǎn)。

臨床研究證實(shí)[6]，PTB是一種免疫相關(guān)性疾病，當(dāng)結(jié)核分枝桿菌侵入機(jī)體時(shí)，可觸發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)，分泌大量細(xì)胞因子，從而起到控制疾病發(fā)生和發(fā)展的作用。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)可增加耐藥性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者病情反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，嚴(yán)重影響預(yù)后質(zhì)量，故對(duì)PTB患者予以免疫治療具有一定的積極作用，可提高機(jī)體免疫功能，有利于疾病痊愈。胸腺肽是一種具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)作用的藥物，可通過(guò)刺激周?chē)馨图?xì)胞有絲分裂來(lái)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，從而提升患者總體免疫功能。左氧氟沙星是二線抗結(jié)核治療藥物，臨床相關(guān)研究指出[7]，該藥物常與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，具有無(wú)交叉耐藥性、增強(qiáng)其他藥物抗結(jié)核活性的優(yōu)勢(shì)，可用于耐多藥結(jié)核菌的臨床治療。

陶山青等[8]人研究發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星與胸腺肽輔助治療PTB具有良好療效，可促進(jìn)病灶吸收，降低炎癥反應(yīng)，且安全性極高。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，提示胸腺肽與左氧氟沙星聯(lián)合應(yīng)用，可從多種機(jī)制方向上協(xié)同增效，且兩個(gè)藥物相輔相成，具有顯著的臨床效果。有研究證實(shí)[9]，機(jī)體免疫功能降低是誘發(fā)PTB的關(guān)鍵因素，而T淋巴細(xì)胞亞群是介導(dǎo)細(xì)胞免疫功能的主要功能細(xì)胞，其水平高低可直接反應(yīng)機(jī)體免疫功能水平。T淋巴細(xì)胞亞群中，CD3＋僅存在于T細(xì)胞表面，參與T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要用于標(biāo)記胸腺細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及T細(xì)胞淋巴瘤；CD4＋細(xì)胞為免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重?fù)p害的標(biāo)記物，且細(xì)胞數(shù)量減少程度與免疫功能受到損害程度呈正相關(guān)；CD8＋起源于骨髓，在胸腺內(nèi)成熟后可隨淋巴循環(huán)到達(dá)全身各處，能夠抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，識(shí)別MCHⅠ類(lèi)分子遞呈的抗原，且可于CD4+輔助下活化清除腫瘤細(xì)胞及病毒感染細(xì)胞。本研究中，研究組治療后CD3+、CD4+均明顯高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，表明胸腺肽聯(lián)合左氧氟沙星對(duì)PTB患者的細(xì)胞免疫功能具有明顯保護(hù)作用。

在PTB患者肺部炎癥反應(yīng)的免疫應(yīng)答機(jī)制中，細(xì)胞因子發(fā)揮著重要作用[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組IL-8、TNF-α、IFN-γ、PCT較對(duì)照組明顯偏低，證實(shí)該治療方案可有效緩解炎癥反應(yīng)，對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有良好的抑制作用。同時(shí)，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，研究組明顯低于對(duì)照組，表明胸腺肽聯(lián)合左氧氟沙星可降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高用藥安全性。

綜上所述，胸腺肽聯(lián)合左氧氟沙星治療PTB的療效顯著，可有效改善患者的免疫功能，糾正機(jī)體炎癥狀態(tài)，且安全性高。但本研究尚存在研究時(shí)間較短，樣本數(shù)量較小的不足，可在后期加大樣本量，延長(zhǎng)研究時(shí)間。