劉春雨　欒嵐

[摘要]目的 探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥的效果。方法 選取2014年1月～2018年1月我院收治的60例難治原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各30例。對(duì)照組患者給予糖皮質(zhì)激素藥物治療，實(shí)驗(yàn)組患者給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療，比較兩組患者的血小板計(jì)數(shù)、不良反應(yīng)總發(fā)生率、治療效果及Th2與Th1的改善情況。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組患者治療后的血小板計(jì)數(shù)與Th2水平高于對(duì)照組，Th1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 與單一用藥相比，給予難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療不僅有利于提升血小板計(jì)數(shù)及改善T細(xì)胞水平，更利于降低不良反應(yīng)發(fā)生率，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]利妥昔單抗注射液;糖皮質(zhì)激素;難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥;血小板計(jì)數(shù);地塞米松;T細(xì)胞;特發(fā)性血小板減少紫癜

[中圖分類(lèi)號(hào)] R473.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）10（c）-0068-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection in the treatment of refractory primary immune thrombocytopenia. Methods A total of 60 patients with refractory primary immune thrombocytopenia treated in our hospital from January 2014 to January 2018 were selected as the study subjects. According to the random number table method， the patients were divided into experimental group and control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with Glucocorticoid. The experimental group was treated with Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection. The platelet count， the total incidence of adverse reactions， the therapeutic effect， the improvement of Th2 and Th1 in the two groups were observed. Results After treatment， the platelet count and Th2 level in the experimental group were higher than those in the control group， and the Th1 level was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the experimental group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate in the experimental group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Compared with single drug， Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection treatment for refractory primary immune thrombocytopenia can not only improve platelet count and T cell level， but also reduce the incidence of adverse reactions. It has unique advantages and is worthy of further clinical application.

[Key words] Rituximab Injection; Glucocorticoid; Refractory primary immune thrombocytopenia; Platelet count; Dexamethasone; T cells; Idiopathic thrombocytopenic purpura

當(dāng)前臨床還未明確難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制，該疾病是一種獲得性自身免疫功能異常疾病，以血小板抗體增加、T細(xì)胞破壞血小板為主要特點(diǎn)[1-2]。難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥臨床癥狀一般表現(xiàn)為皮膚黏膜紫癜、瘀斑、胃黏膜出血等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者顱內(nèi)出血。臨床治療方法主要有免疫球蛋白治療、糖皮質(zhì)激素治療、切除脾等，治愈率可達(dá)71%，但仍然有部分患者治療效果不佳[3]。利妥昔單抗注射液在2012年已經(jīng)成為治療免疫性血小板減少癥的首選藥物，該藥物具有介導(dǎo)作用與清除作用[4]。本研究選取我院收治的60例難治原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者作為研究對(duì)象，旨在探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月～2018年1月我院收治的60例難治原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)血常規(guī)等檢查確診為難治性原發(fā)性免疫性血小板減少者;②經(jīng)外周血檢查2次血小板計(jì)數(shù)下降者;③無(wú)神障礙、心肺腎功能不全者;④脾切除后復(fù)發(fā)或無(wú)效者;⑤已簽署知情同意書(shū)者;⑥經(jīng)3個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差者;②存在用藥禁忌證者;③哺乳期、妊娠期、嚴(yán)重心血管疾病者;④經(jīng)濟(jì)較困難者。

實(shí)驗(yàn)組中，男16例，女14例;年齡19～58歲;平均（42.69±1.63）歲;病程5個(gè)月～13年，平均（6.98±0.69）年。對(duì)照組中，男17例，女13例;年齡20～57歲;平均（42.54±1.23）歲;病程6個(gè)月～14年，平均（7.01±0.36）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

對(duì)照組患者給予糖皮質(zhì)激素藥物治療，采用地塞米松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469）口服，初始用量為3.0 mg，3次/d，連續(xù)治療4 d后停藥7 d，再次重復(fù)治療4 d后停藥7 d。

實(shí)驗(yàn)組患者給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療，糖皮質(zhì)激素用法用量與對(duì)照組一致，小劑量利妥昔單抗注射液（美羅華，海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080054）用法用量：靜脈滴注，患者使用糖皮質(zhì)激素藥物后，在無(wú)菌環(huán)境下配置藥物，取100 mg藥物與250 ml的0.9%氯化鈉注射液混合，調(diào)節(jié)輸液泵速度為35滴/min，50 mg/h。兩組患者共治療28 d，治療期間所有患者均給予質(zhì)子泵抑制劑等常規(guī)藥物預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

儀器采用南京貝登醫(yī)療股份有限公司提供的全自動(dòng)生化分析儀，型號(hào)為BS-220;上海赫田科學(xué)儀器有限公司提供的離心機(jī)，型號(hào)為T(mén)G16G。取患者治療前后清晨空腹靜脈血5 ml，離心3000 r/min，離心時(shí)間為10 min，取上清液放入儀器中檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、Th2與Th1水平，統(tǒng)計(jì)Th2與Th1的改善情況。

治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：患者治療后血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，無(wú)出血癥狀，并且臨床癥狀得到明顯改善，則為顯效;患者治療后血小板計(jì)數(shù)（60～<100）×109/L，出血癥狀等臨床癥狀得到改善，則為有效;患者治療后血小板計(jì)數(shù)<60×109/L則為無(wú)效。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。

不良反應(yīng)癥狀主要包括皮疹、高熱、心悸、感染。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布，再行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)及Th1、Th2水平的比較

兩組患者治療前的血小板計(jì)數(shù)及Th1、Th2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療后的血小板計(jì)數(shù)、Th2水平高于治療前，Th1水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組患者治療后的血小板計(jì)數(shù)及Th2水平高于對(duì)照組，Th1水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率（13.33%）低于對(duì)照組（36.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療總有效率的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥又稱為特發(fā)性血小板減少紫癜，是一種獲得性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制為抗血小板自身抗體與血小板計(jì)數(shù)之間出現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，T細(xì)胞異常，血小板功能異常[6-7]。相關(guān)臨床報(bào)道顯示，原發(fā)性免疫性血小板減少癥可發(fā)生在任何年齡階段，目前無(wú)根治該疾病的方法[8]。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)≤20×109/L的患者，臨床治療以改善患者血小板計(jì)數(shù)為主要治療措施，以此降低死亡率及嚴(yán)重出血等不良反應(yīng)發(fā)生率[9]。當(dāng)前治療免疫性血小板減少癥的方法有免疫球蛋白治療、糖皮技激素治療、切除脾等，治愈率可達(dá)71%，但仍然有部分患者對(duì)以上治療方法無(wú)反應(yīng)[10-12]。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者治療后的血小板計(jì)數(shù)與Th2水平均高于對(duì)照組，Th1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療的效果優(yōu)于單一治療法。Th2水平升高則提示患者機(jī)體對(duì)抗細(xì)胞外多細(xì)胞寄生蟲(chóng)的免疫反應(yīng)能力增大，Th1水平下降則提示抗原抗體反應(yīng)能力提升，兩者成負(fù)相關(guān)性，可促使干擾素-γ（IFN-γ）抑制B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，增加抗體分泌量，并提升巨噬細(xì)胞功能，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的破壞力[13]。本研究中采用的糖皮質(zhì)激素藥物為地塞米松，該藥物進(jìn)機(jī)體后可起到免疫抑制作用，降低T淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞的數(shù)量，但該藥物需要長(zhǎng)期服用，患者不易堅(jiān)持，極易復(fù)發(fā)，對(duì)血小板計(jì)數(shù)調(diào)節(jié)有一定使用限制，加之長(zhǎng)期服藥極易導(dǎo)致代謝障礙。而利妥昔單抗注射液是一種單克隆抗體，進(jìn)入機(jī)體后可與B細(xì)胞中CD20抗原異性結(jié)合，促使B細(xì)胞溶解。難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥者其血小板表面有著大量的免疫球蛋白，服用利妥昔單抗注射液后可提升巨噬細(xì)胞對(duì)血小板表面免疫球蛋白的破壞力從而降低B細(xì)胞分泌量，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血小板增殖[14]。此外，本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），提示給予患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療可以降低患者的用藥不良反應(yīng)發(fā)生率。相關(guān)研究顯示，難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥在用藥期間出現(xiàn)皮疹、高熱、感染等用藥不良反應(yīng)與糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物及利妥昔單抗注射液的使用量有關(guān)[15]。長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物不僅會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，還會(huì)使患者發(fā)生糖皮質(zhì)激素依賴綜合征[16]。而使用100 mg利妥昔單抗注射液可減少糖皮質(zhì)激素的使用量，提高治療效果。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥可以提高患者的治療效果，改善血小板計(jì)數(shù)與T細(xì)胞水平，降低不良反應(yīng)總發(fā)生率，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-02-18? 本文編輯：閆? 佩）