黃霞

【摘要】 目的 探討達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床效果。方法60例服用二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者， 隨機分為對照組和觀察組， 每組30例。對照組患者使用二甲雙胍聯(lián)合格列美脲治療， 觀察組患者使用二甲雙胍聯(lián)合達格列凈治療。比較兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后 2 h 血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及不良反應發(fā)生情況。

結果 治療12周后， 兩組患者FBG、2 h PBG、HbA1c均低于本組治療前， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組FBG、2 h PBG、HbA1c比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組患者 BMI 較本組治療前明顯下降， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照組患者BMI與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義 （P>0.05）;觀察組患者BMI（22.4±1.4）kg/m2低于對照組的（24.7±1.8）kg/m2， 差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.05）。觀察組低血糖發(fā)生率為3.33%， 明顯低于對照組的20.00%， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組總不良反應發(fā)生率為20.00%， 低于對照組的26.67%， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 口服二甲雙胍聯(lián)合達格列凈對于2型糖尿病患者的降糖效果肯定， 有利于體重的控制， 且不良反應少， 使用方便， 值得推廣。

【關鍵詞】 2型糖尿病;達格列凈;二甲雙胍;格列美脲

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.32.004?Clinical observation of dapagliflozin combined with metformin in treatment of type 2 diabetes mellius ? HUANG Xia. Department of Endocrinology， Taizhou Second Peoples Hospital， Taizhou 225500， China

【Abstract】 Objective ? To discuss the clinical effect of dapagliflozin combined with metformin in treatment of type 2 diabetes mellius. Methods ? A total of 60 type 2 diabetes mellius patients with poor glucose control treated by metformin were randomly divided into control group and observation group， with 30 cases in each group. The control group was treated with metformin and glimepiride， and the observation group was treated with metformin and dapagliflozin. Comparison was made on fasting blood glucose， postprandial 2 h blood glucose （2 h PBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， body mass index （BMI） before and after treatment and occurrence of adverse reactions between the two groups. Results ? After 12 weeks of treatment， the levels of FBG， 2 h PBG and HbA1c in the two groups was obviously lower than those before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in FBG， 2 h PBG and HbA1c between the two groups （P>0.05）. The BMI in the observation group was obviously decreased than that before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in BMI in the control group before and after treatment （P>0.05）. The BMI （22.4±1.4） kg/m2 in the observation group was lower than （24.7±1.8） kg/m2 in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of hypoglycemia was 3.33% in the observation group， which was obviously lower than 20.00% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of total adverse reactions was 20.00% in the observation group， which was lower than 26.67% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion ? Oral metformin combined with dapagliflozin has definite hypoglycemic effect on type 2 diabetes mellitus， which is beneficial to weight control and easy to use with less adverse reactions. It is worth promoting.

【Key words】 Type 2 diabetes mellius; Dapagliflozin; Metformin; Glimepiride

糖尿病已成為威脅人類健康的三大慢性疾病之一， 中國糖尿病患病人數(shù)已躍居世界第一， 而且近年來糖尿病的患病率仍呈逐年遞增趨勢， 其中90%為2型糖尿病， 超重肥胖患病率的增加是我國2型糖尿病流行的重要因素[1]。目前糖尿病不能治愈， 主要通過飲食、運動、藥物治療及血糖監(jiān)測等綜合管理。既往臨床上常用降糖藥物有一定的局限性， 如磺脲類促泌劑、胰島素， 可能導致低血糖及體重增加等副作用 [2， 3]。雖然目前有二甲雙胍、二肽基肽酶4（DDP-4）抑制劑、阿卡波糖等可供選擇， 但糖尿病患者個體差異很大， 很多患者單藥或聯(lián)合使用上述藥物效果仍不佳。鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor， SGLT-2i）達格列凈是一種新型降糖藥物， 主要作用是減少腎臟葡萄糖的重吸收和增加排泄， 其作用不依賴胰島素， 通過加強葡萄糖代謝， 使患者體內(nèi)熱量得到釋放， 達到控制體重的目的[4]。國外已有多個指南推薦其為2型糖尿病治療的一線/二線用藥[5， 6]。本研究旨在探討達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的臨床效果和安全性， 以格列美脲為實驗對照， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2018年3月～2019年3月入本院口服二甲雙胍治療血糖控制不佳的60例2型糖尿病患者， 隨機分為對照組和觀察組， 每組30例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1?；颊呔鲜澜缧l(wèi)生組織1999年制定的糖尿病診斷標準。入組前所有患者均已口服二甲雙胍0.5 g/次， 3次/d， 治療4周以上， 糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c） 8.0%～10.5%， 依從性良好， 自愿參加并簽署自愿同意書。排除標準：1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、合并嚴重感染、心肝腎功能不全等患者;妊娠期患者;同時使用影響血糖藥物的患者， 如糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥等。

1. 2 方法 兩組患者均給予糖尿病健康宣教， 進行生活方式干預， 由糖尿病?？谱o士指導合理的糖尿病飲食及運動， 告知患者用藥方法、注意事項、可能出現(xiàn)的不良反應， 避免使用其他影響血糖的藥物。兩組患者均口服二甲雙胍片（江蘇蘇中藥業(yè)集團股份有限公司， 國藥準字H32021625， 規(guī)格：0.25 g/片）0.5 g/次， 3次/d， 均餐后立即服用;對照組加服格列美脲（商品名：萬蘇平， 江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司， 國藥準字20010575， 規(guī)格：2.0 mg /片）治療， 初始劑量2.0 mg/次， 每天早餐前口服1次， 根據(jù)血糖調(diào)整劑量， 劑量范圍1.0～4.0 mg/d。觀察組加服達格列凈（阿斯利康制藥有限公司， 國藥準字J20170040， 規(guī)格：10 mg/片）治療， 每日早餐前10 mg/次， 1次/d。兩組均連續(xù)治療12周， 每4周隨訪1次。

1. 3 觀察指標及判定標準 于治療前后分別測定患者的空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial?blood glucose， 2 h PBG）、HbA1c及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）， 比較治療前后兩組患者的各項指標變化情況;擬定血糖控制目標：FBG 4.4～7.0 mmol/L， 2 h PBG <10.0mmol/L， HbA1c <7.0%。治療期間監(jiān)測末梢血糖， 記錄患者的低血糖發(fā)生率， 低血糖根據(jù)癥狀和嚴重程度分為：①低血糖警戒值， 血糖≤3.9 mmol/L;②臨床顯著的低血糖， 血糖<3.0 mmol/L;③嚴重低血糖， 沒有特定血糖界限， 為伴有嚴重認知功能障礙需要他人幫助的低血糖。同時檢查治療前后患者肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等指標， 比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者治療前后FBG、2 h PBG、HbA1c、BMI比較 治療前， 兩組患者FBG、2 h PBG、HbA1c、BMI比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療12周后， 兩組患者FBG、

2 h PBG、HbA1c均較本組治療前明顯下降， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組FBG、2 h PBG、HbA1c比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05） ;觀察組患者 BMI 較本組治療前明顯下降， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照組患者BMI與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組患者BMI低于對照組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生低血糖1例（3.33%）， 無明顯癥狀， 為低血糖警戒值;對照組發(fā)生低血糖6例（20.00%）， 3例無癥狀， 3例有癥狀， 為臨床顯著的低血糖;觀察組低血糖發(fā)生率低于對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組發(fā)生腹瀉3例（10.00）， 對照組發(fā)生腹瀉2例（6.67%）， 比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組發(fā)生輕度皮膚瘙癢1例（3.33%）， 予抗過敏治療緩解， 未停藥;對照組患者未發(fā)生皮膚瘙癢;兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

觀察組發(fā)生女性無癥狀尿路感染1例（3.33%）， 停達格列凈， 予抗菌藥物治療后痊愈;對照組未發(fā)生尿路感染;兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者均無嚴重肝、腎功能損害， 治療后血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均正常。兩組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

2型糖尿病有較高的心血管疾病的致病率和死亡率， 嚴重影響患者的生命質(zhì)量和期望壽命。肥胖是導致胰島素抵抗發(fā)生和發(fā)展的重要因素， 可以同時增加高血壓、高血脂等心血管危險因素發(fā)生[7]。低血糖是糖尿病治療中比較常見的不良反應， 反復低血糖可影響患者依從性、增加患者體重， 甚至誘發(fā)心血管事件。因此， 理想的降糖藥應既能控制血糖， 又能減少低血糖的發(fā)生風險、有利于體重控制[8]。

二甲雙胍的安全性和有效性已得到臨床的肯定， 是目前國內(nèi)外各指南首選的一線口服降糖藥， 主要作用在肝臟、骨骼肌， 抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出， 提高外周組織對葡萄糖的攝取和利用， 改善胰島素抵抗， 能有效減少基線和葡萄糖刺激的胰島素水平， 還有抑制食欲、控制體重的作用[9]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2 （SGLT-2）是鈉-葡萄糖協(xié)同轉運體的一種亞型， 位于腎臟近曲小管S1段， 90%經(jīng)過腎臟濾過的葡萄糖需要通過SGLT-2重吸收回到血液循環(huán)。達格列凈是SGLT-2i， 對SGLT-2的選擇特異性高， 通過抑制腎臟近曲小管的葡萄糖重吸收， 達到降低血糖的作用[10， 11]。因其降糖機制幾乎不涉及胰腺， 因而不通過胰島素的分泌來控制血糖， 可能具有潛在保護β細胞的功能。由于SGLT-2抑制劑使尿糖排泄增加， 可以緩解能量過剩所產(chǎn)生的代謝壓力， 進一步改善血脂、降低血壓、減輕體重， 改善胰島素抵抗， 使心血管與腎臟獲益[12]。一項Meta 分析提示： 與安慰劑相比， 達格列凈能降低體重1.84 kg， 其可能機制為：早期可通過滲透性利尿、體液經(jīng)腎臟丟失減輕體重， 持續(xù)應用可使體內(nèi)物質(zhì)代謝從糖代謝轉換為脂代謝的過程增加， 造成內(nèi)臟和皮下脂肪的分解減輕體重[13]。一項基于模型的研究分析顯示， 達格列凈可以降低患者的心肌梗死、腦卒中及心血管病死率[14]。有多項研究表明， 當達格列凈可與格列美脲、二甲雙胍、吡格列酮等降糖藥物聯(lián)合使用時， 有利于血糖控制， 且并不影響其降糖作用和代謝作用， 未出現(xiàn)藥代動力學的改變[15]。

本研究結果顯示， 使用達格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的患者， 其FBG、2 h PBG、 HbA1c均明顯下降， 其療效與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相當， 但達格列凈組在體重控制方面更有優(yōu)勢;而且達格列凈組患者出現(xiàn)低血糖的風險較低， 有文獻報道， 達格列凈單藥治療不增加低血糖風險[16]。本研究中， 使用達格列凈組有1例因出現(xiàn)無癥狀尿路感染， 停藥予抗菌藥物治療后痊愈， 既往亦有多項研究顯示， 使用達格列凈的少數(shù)患者可能合并尿路感染， 可能與尿中葡萄糖排出增加有關， 但予撤藥、合理處理患者均轉歸良好[17]。目前達格列凈相對其他口服降糖藥費用較大， 但長期使用可以節(jié)約更多的不良事件相關醫(yī)療費用， 長期來看會節(jié)省醫(yī)療費用支出[18]。

綜上所述， 口服二甲雙胍聯(lián)合達格列凈對于2型糖尿病患者的降糖效果肯定， 有利于體重的控制， 且不良反應少， 使用方便， 為糖尿病個體化治療和綜合管理提供了新的選擇， 值得推廣。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）. 中國實用內(nèi)科雜志， 2018， 38（4）：292-344.

[2] 孫義皓， 李丙翰， 郭妍. SGLT-2抑制劑治療糖尿病的研究進展. 山東醫(yī)藥， 2017， 57（46）：110-113.

[3] 陳顯英， 符茂雄. 從循證醫(yī)學角度看致體重降低降糖藥物的長期有效性和安全性. 藥品評價， 2018， 15（3）：29-33.

[4] 侯曉宇， 宋桉， 宋光耀. 二甲雙胍與新型降糖藥聯(lián)合應用對T2DM的治療效果. 河北醫(yī)藥， 2018， 40（13）：2039-2044.

[5] Qaseem A， Barry MJ， Humphrey LL， et al. Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus：a clinical practice guideline update from the american college of physicians. Ann Intern Med， 2017， 166（4）：279-290.

[6] Aschner P. New IDF clinical practice recommendations for managing type 2 diabetes in primary care. Diabetes Res Clin Pract， 2017（132）：169-170.

[7] 寧光. 肥胖與糖尿?。禾魬?zhàn)與希望. 診斷學理論與實踐， 2016， 15（4）：337-338.

[8] Tian Y， Jiang C， Wang M， et al. BMI， leisure-time physical activity， and physical fitness in adults in China： results from a series of national surveys， 2000-14. Lancet Diabetes Endocrinol， 2016， 4（6）：487-497.

[9] 王秀艷， 潘天榮， 鐘興， 等. 西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及對胰島功能的影響. 中國糖尿病雜志， 2014， 6（6）：382-385.

[10] Gallo LA， Wright EM， Vallon V. Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes： basic physiology and consequences. Diab Vasc Dis Res， 2015， 12（2）：78-89.

[11] Fioretto P， Mansfield TA， Ptaszynska A， et al. Long-term safety of dapagliflozin in older patients with type 2 diabetes mellitus： A pooled analysis of phase Ⅱb/Ⅲ studies. Drugs Aging， 2016， 33（7）： 511-522.

[12] Kosiborod M， Cavender MA， Fu AZ， et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs： The CVDREAL Study （Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors）. Circulation， 2017， 136（3）：249-259.

[13] 趙惟超， 項榮武， 杜閃閃， 等. 達格列凈治療2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析. 沈陽藥科大學學報， 2017， 34（10）：917-927.

[14] Dziuba J， Alperin P， Racketa J， et al. Modeling effects of SGLT-2 inhibitor dapagliflozin treatment versus standard diabetes therapy on cardiovascular and microvascular outcomes. Diabetes Obes Metab， 2014， 16（7）：628-635.

[15] Garnock-Jones KP. Saxagliptin /Dapagliflozin： a review in type 2 diabetes mellitus. Drugs， 2017， 77（3）：319-330.

[16] 谷光宇， 鄭少雄. 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑——糖尿病治療新途徑. 中國實用內(nèi)科雜志， 2014， 34（10）：962-968.

[17] 段蓉， 李正翔. 基于openFDA對達格列凈上市后不良反應的分析研究. 中國醫(yī)院藥學雜志， 2018， 38（22）：67-69.

[18] 劉程宇， 謝詩桐， 吳晶. 達格列凈治療2型糖尿病的預算影響分析. 中國藥物經(jīng)濟學， 2018（3）：13-18.

[收稿日期：2019-07-05]