李華，張素芳

下肢動脈病變是尿毒癥患者的常見并發(fā)癥，亦是導(dǎo)致尿毒癥患者截肢及死亡的主要原因之一，其主要病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化［1］。據(jù)文獻(xiàn)報道，終末期腎病血液透析患者外周動脈病變發(fā)生率為12%～38%［2］。因此，早期預(yù)防下肢動脈病變對改善尿毒癥患者預(yù)后具有重要意義。眾所周知，血脂異常尤其是膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）異常升高是動脈粥樣硬化的主要危險因素，近年研究發(fā)現(xiàn)負(fù)電性增強的低密度脂蛋白（LDL）更易引發(fā)動脈粥樣硬化［3］，但其與下肢動脈病變的關(guān)系尚未完全明確。本研究旨在探討負(fù)電性LDL與尿毒癥維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者下肢動脈病變及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年榆林市第一醫(yī)院腎病風(fēng)濕免疫科收治的尿毒癥MHD患者150例，均符合《尿毒癥的現(xiàn)代診斷與治療》［4］中的尿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且每周血液透析3次，4 h/次，至少持續(xù)治療6個月。排除資料不完整、合并急慢性感染性疾病及腫瘤等患者。本研究經(jīng)榆林市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

1.2 下肢動脈病變診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 所有患者取仰臥位，將12 cm×40 cm氣袖分別置于其雙側(cè)踝部及上臂，采用彩色多普勒血流探測儀檢測踝動脈與肱動脈收縮壓，踝動脈收縮壓/肱動脈收縮壓即為踝肱指數(shù)（ABI），以ABI＜0.9判定為下肢動脈病變；然后采用復(fù)式超聲檢查法檢測下肢動脈以進(jìn)一步明確診斷。剔除6例失訪患者后，144例患者隨訪期間未發(fā)生下肢動脈病變108例（對照組），發(fā)生下肢動脈病變36例（觀察組）。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者一般資料及實驗室檢查指標(biāo)。一般資料包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血液透析時間、吸煙史及高血壓、糖尿病、缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）發(fā)生情況。實驗室檢查指標(biāo)包括血脂指標(biāo)〔包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C及LDL的L5異質(zhì)區(qū)百分比（L5%）〕、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血鈣、磷酸鹽、血肌酐、尿素氮（BUN）、全段甲狀旁腺激素（iPTH）及肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）。其中L5%采用快速蛋白質(zhì)液相色譜法進(jìn)行檢測，具體如下：抽取患者空腹靜脈血20 ml，2 000 r/min離心15 min（離心半徑14 cm），分離血漿，之后采用超離心法分離LDL并裝入帶有陰離子交換柱的快速蛋白液相色譜機，將LDL從L1、L2、L3、L4及L5異質(zhì)區(qū)依次洗脫出來，并計算L5%，L5%=L5/（L1+L2+L3+L4+L5）×100%。FMD采用血管內(nèi)皮功能檢測儀（美國GE公司生產(chǎn)）進(jìn)行檢測，F(xiàn)MD=（充血后肱動脈最大直徑-肱動脈基礎(chǔ)直徑）/肱動脈基礎(chǔ)直徑×100%。

1.4 隨訪 所有患者自納入本研究開始進(jìn)行電話隨訪及門診隨訪4年，終點事件為下肢動脈病變或死亡，隨訪截至2018-12-31。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，年齡、BMI、血液透析時間、實驗室檢查指標(biāo)均為計量資料并符合正態(tài)分布，以（x± s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；性別、吸煙史及高血壓、糖尿病、IHD發(fā)生率為計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗；L5%與尿毒癥MHD患者FMD的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）以評價L5%對尿毒癥MHD患者下肢動脈病變的預(yù)測價值；繪制Kaplan-Meier生存曲線以評價不同L5%尿毒癥MHD患者生存狀況，4年生存率的比較采用log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者BMI、血液透析時間及吸煙史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者年齡大于對照組，男性比例及高血壓、糖尿病、IHD發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 實驗室檢查指標(biāo) 兩組患者HDL-C、血鈣、磷酸鹽、血肌酐、BUN及iPTH比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者TC、TG、LDL-C、L5%及hs-CRP高于對照組，F(xiàn)MD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，L5%與尿毒癥MHD患者FMD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.385，P＜0.01）。

2.4 ROC曲線 繪制ROC曲線顯示，L5%預(yù)測尿毒癥MHD患者下肢動脈病變的曲線下面積為0.941〔95%CI（0.895，0.985）〕，最佳截斷值為2.24%，靈敏度為0.909，特異度為0.853，見圖1。

2.5 Kaplan-Meier生存曲線 根據(jù)ROC曲線最佳截斷值將144例患者分成L5%≥2.24%（n=56）和 L5%＜2.24%（n=88）。 繪 制 Kaplan-Meier生 存 曲線顯示，L5%＜2.24%患者4年生存率為97.7%，高于L5%≥2.24%患者的55.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.862，P＜0.01，見圖2）。

圖1 L5%預(yù)測尿毒癥MHD患者下肢動脈病變的ROC曲線Figure 1 ROC curve for L5% in predicting lower extremity arterial disease in uremic patients undergoing MHD

3 討論

下肢動脈病變指下肢動脈粥樣硬化狹窄或閉塞引起的下肢遠(yuǎn)端組織缺血，主要臨床表現(xiàn)為間歇性跛行、足部或腳底休息痛、下肢潰瘍及足部或腳底壞疽等，其主要危險因素包括年齡、吸煙、糖尿病、高血壓、高BMI、高鈣血癥、高磷血癥及甲狀旁腺功能亢進(jìn)等［5］。近期研究還發(fā)現(xiàn)，遺傳因素亦與下肢動脈病變有關(guān)［6］。L5異質(zhì)區(qū)是電負(fù)性最強的LDL亞組分，既往研究表明其在動脈粥樣硬化發(fā)病機制中具有重要作用，并證實對心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均具有毒性作用［7］；此外，其還與急性心肌梗死和冠狀動脈病變發(fā)生有關(guān)［8］。NICCOLI等［9］研究表明，心血管疾病高風(fēng)險如家族性高膽固醇血癥或糖尿病、吸煙及血液透析患者血漿L5異質(zhì)區(qū)水平升高。CHANG等［7］研究表明，L5異質(zhì)區(qū)可通過激活血凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1（LOX-1）而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌C反應(yīng)蛋白（CRP），而CRP又是全身炎癥反應(yīng)及周圍血管病變的重要生物學(xué)標(biāo)志物之一，提示L5異質(zhì)區(qū)與周圍血管病變有關(guān)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者實驗室檢查指標(biāo)比較（x±s）Table 2 Comparison of laboratory examination results between the two groups

圖2 不同L5%的尿毒癥MHD患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curve for uremic patients undergoing MHD with different L5%

既往研究表明，早期慢性腎病或終末期腎病患者L5%高于腎功能正常人群［10］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者L5%高于對照組，提示L5%可能與尿毒癥MHD患者下肢動脈病變有關(guān)，究其原因主要為L5異質(zhì)區(qū)中的載脂蛋白B富含載脂蛋白CⅢ和TG，且二者又可導(dǎo)致動脈粥樣硬化［11］。既往研究表明，血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的最早表征［12］，而FMD是由一氧化氮（NO）介導(dǎo)的、可有效反映內(nèi)皮細(xì)胞局部NO生物利用度及血管內(nèi)皮功能障礙的常用指標(biāo)［13］，且常用于預(yù)測動脈粥樣硬化性血管事件［14］。本研究結(jié)果顯示，L5%與尿毒癥MHD患者FMD呈負(fù)相關(guān)，分析其原因可能如下：L5異質(zhì)區(qū)可通過LOX-1而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，異質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞中NO合成，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及促進(jìn)血栓形成［15］，而內(nèi)皮功能障礙和血栓形成又是下肢動脈病變的主要發(fā)病基礎(chǔ)［16］。本研究結(jié)果還顯示，L5%預(yù)測尿毒癥MHD患者下肢動脈病變的曲線下面積為0.941，且L5%＜2.24%患者4年生存率高于L5%≥2.24%患者，表明負(fù)電性LDL對尿毒癥MHD患者下肢動脈病變具有較高預(yù)測價值，且L5%≥2.24%的尿毒癥MHD患者4年預(yù)后較差。

綜上所述，負(fù)電性LDL與尿毒癥MHD患者血管內(nèi)皮功能有關(guān)，其對尿毒癥MHD患者下肢動脈病變具有較高的預(yù)測價值，且L5%≥2.24%的尿毒癥MHD患者4年預(yù)后較差；但本研究為回顧性研究，存在一定混雜偏倚，且L5異質(zhì)區(qū)雖然是電負(fù)性最強的LDL亞組分，但并不能全面反映負(fù)電性LDL，因此本研究結(jié)果、結(jié)論仍有待前瞻性、設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究進(jìn)一步證實。

作者貢獻(xiàn)：李華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文；李華、張素芳進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；張素芳進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。