祖國(guó)平 汪彬 王亞麗

摘 ?????要：密度泛函理論是深入理解物質(zhì)性質(zhì)的有力工具。選取哌羅匹隆為研究對(duì)象，優(yōu)化得到其穩(wěn)態(tài)構(gòu)型，計(jì)算其Mayer和Wiberg鍵級(jí)、紅外吸收光譜、紫外-可見(jiàn)吸收光譜、分子軌道和能級(jí)、以及Hirshfeld原子電荷等信息，結(jié)果表明哌羅匹隆的活性點(diǎn)位可歸屬于26N原子，從而為進(jìn)一步解釋其藥理學(xué)行為奠定化學(xué)基礎(chǔ)。

關(guān) ?鍵 ?詞：哌羅匹隆;密度泛函理論;藥理作用;活性點(diǎn)位

中圖分類(lèi)號(hào)：O641.12 ??????文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A ??????文章編號(hào)：1671-0460（2019）03-0481-04

Abstract： Density Functional Theory （DFT） is a strong tool for deep investigation of the material properties. In this research， perospirone was chosen as the research object for optimizing the stable structure， and then calculating the Mayer and Wiberg bond order， FTIR spectrum， UV-Vis spectrum， frontier molecular orbital and energy， atomic charge， etc. The results indicated that the 26N atom can be attributed as the active site. This work paves the way for further understanding the pharmaceutical activity of Perospirone for Schizophrenia.

Keywords： Perospirone; Density functional theory （DFT）; Pharmaceutical activity;Active site

精神分裂癥是一組病因不明的慢性疾病，其治療一般以藥物治療為主[1，2]。哌羅匹?。≒erospirone）是一種新型抗精神病藥物，在20世紀(jì)80年代末由日本住友制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，2001年2月獲準(zhǔn)首次以商品名“Lullan Tablet”上市[3，4]，2009 年正式進(jìn)入我國(guó)臨床。哌羅匹隆屬于琥珀酰亞胺類(lèi)衍生物，其確切藥理機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為是通過(guò)拮抗多巴胺D2和5-羥色胺2A（5HT2A）受體發(fā)揮抗精神病作用[5，6]。由于實(shí)驗(yàn)研究難以揭示藥物藥理作用的詳細(xì)信息，比如如何確定藥物的活性位點(diǎn)、藥物與底物的作用機(jī)制、藥物副反應(yīng)的成因等等;而量子化學(xué)方法可以在分子層面預(yù)測(cè)藥物與受體的結(jié)合方式，從而為藥物篩選提供理論依據(jù)[7]。

本論文借助密度泛函理論和時(shí)間分辨密度泛函理論，優(yōu)化得到了哌羅匹隆的穩(wěn)態(tài)構(gòu)型，并進(jìn)一步計(jì)算其鍵級(jí)、紅外吸收光譜、紫外-可見(jiàn)吸收光譜、分子軌道和能級(jí)，以及原子電荷等信息，對(duì)其可能的活性位點(diǎn)進(jìn)行初步研究。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)治療精神分裂癥的藥物分子的藥理作用尚不明朗，我們對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行了一些有益的探索。

1 ?實(shí)驗(yàn)部分

本課題選用哌羅匹隆為研究對(duì)象，運(yùn)用密度泛函理論和時(shí)間分辨密度泛函理論，在B3LYP/6-31G**水平下，選取溶劑極化連續(xù)模型，采用Gaussian 16 A03程序包進(jìn)行計(jì)算。分子軌道由GaussView 6.0繪制，紫外-可見(jiàn)吸收光譜由GaussSum 2.2繪制，Hirshfeld電荷則采用Multiwfn 3.4軟件計(jì)算。

上式中是A原子權(quán)重函數(shù)，它定義了整個(gè)實(shí)空間中屬于A原子的區(qū)域，是變形密度，表現(xiàn)了原子形成分子后電子密度在弛豫過(guò)程中的變化，代表所有原子在自由狀態(tài)下的電子密度的加和，也稱(chēng)promolecule 密度[8]。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?藥物穩(wěn)態(tài)構(gòu)型

哌羅匹隆的穩(wěn)態(tài)分子構(gòu)型分別在甲醇、正己烷和水三種溶劑環(huán)境中進(jìn)行優(yōu)化計(jì)算。選擇不同的溶劑環(huán)境是為了研究溶劑對(duì)基態(tài)分子構(gòu)型的影響。甲醇為強(qiáng)極性溶劑，而正己烷為弱極性溶劑，兩者計(jì)算結(jié)果的差異可表明溶劑極性對(duì)分子構(gòu)型的影響。從另外角度看，正己烷為親油性溶劑，水自然為可被視為親水性溶劑，兩者計(jì)算結(jié)果的差異可表明溶劑疏油性（也可說(shuō)是疏水性）對(duì)分子構(gòu)型的影響。計(jì)算結(jié)果表明在不同的溶劑環(huán)境優(yōu)化得到的鍵長(zhǎng)和二面角數(shù)值彼此接近，誤差不超過(guò)1‰，說(shuō)明溶劑對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的影響很小，基本可忽略不計(jì)，由此可見(jiàn)該藥物分子的構(gòu)型具有良好的溶劑穩(wěn)定性[9]。圖1所示是甲醇條件下的藥物構(gòu)型。

2.2 ?紅外吸收光譜

分子的紅外吸收光譜源于分子振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)，可以真實(shí)反映藥物分子的骨架結(jié)構(gòu)信息[10]。如圖2所示，哌羅匹隆藥物分子的紅外峰最顯著的出現(xiàn)在

1 774 cm-1處的尖銳峰，很明顯這應(yīng)該歸屬于兩個(gè)羰基C=O雙鍵的伸縮運(yùn)動(dòng)吸收峰，3 080 cm-1的吸收峰可歸屬于苯環(huán)上的C-H伸縮振動(dòng)，比其稍弱的2 921 cm-1吸收峰可理解為苯環(huán)上的C-H伸縮振動(dòng)吸收峰的裂分，這是由于其臨近五元環(huán)的影響。1 545 cm-1處的紅外峰可歸屬于苯環(huán)上的C=C雙鍵的伸縮振動(dòng)和彎曲振動(dòng)。1 410 cm-1附近的碎蜂是由于-CH2-的搖擺振動(dòng)，其中哌嗪六元環(huán)的搖擺振動(dòng)特征峰最為明顯，主要體現(xiàn)在四個(gè)碳原子上，這是由于較小的空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致的，這些峰與實(shí)驗(yàn)紅外圖譜的數(shù)值基本吻合。

2.3 ?鍵級(jí)分析

我們進(jìn)一步研究了哌羅匹隆藥物分子的Mayer和Wiberg鍵級(jí)[11]，見(jiàn)表1。鍵級(jí)是相鄰原子間成鍵強(qiáng)度的量度。一般而言，鍵級(jí)越大，成鍵越穩(wěn)定。表1的結(jié)果顯示Mayer和Wiberg鍵級(jí)基本趨勢(shì)一致，但是Wiberg鍵級(jí)整體上高估。分子中 C-C 單鍵和C-N單鍵的鍵級(jí)數(shù)值基本都在0.9～1.2之間，屬于正常范圍，鍵級(jí)變化的原因是因?yàn)閱捂I狀態(tài)下分子的扭曲和變形。值得指出的是，12C-8N的鍵級(jí)偏弱，很可能成為藥物的活性中心。而C=O雙鍵的鍵級(jí)數(shù)值基本都在1.8～2.1的范圍，亦屬正常。22C-26N的鍵級(jí)約為1.5左右，介于單鍵和雙鍵之間，也很可能是底物進(jìn)攻的位置，這是由于受臨近19N和25S的影響。該體系的中間部分為四個(gè)碳的柔性鏈，共軛性不高，不利于電子離域。

2.4 ?紫外-可見(jiàn)（UV-Vis）吸收光譜

我們基于幾何優(yōu)化結(jié)構(gòu)合理的構(gòu)型進(jìn)行哌羅匹隆的紫外-可見(jiàn)吸收光譜的理論模擬。量化計(jì)算可以描述紫外-可見(jiàn)吸收光譜的本質(zhì)特征。圖3是哌羅匹隆的紫外-可見(jiàn)吸收光譜的模擬值[5]。由表2可見(jiàn)，哌羅匹隆的HOMO-LUMO躍遷位于均位于波長(zhǎng)λ=323 nm處，其振子強(qiáng)度居中，可以觀察到一個(gè)明顯的包狀吸收峰。其最大吸收峰位于λ=200 nm處，可歸屬為HOMO-2->LUMO+2 貢獻(xiàn)57%， HOMO-3->LUMO+2 貢獻(xiàn)15%。

2.5 ?分子軌道和能級(jí)

哌羅匹隆的分子軌道如圖4所示。該部分主要討論170～350 nm之間的躍遷，因?yàn)楦吣芰康奈辗蹇赡軄?lái)源于內(nèi)層軌道躍遷，其躍遷概率基本可忽略不計(jì)[12]。對(duì)于哌羅匹隆，其HOMO軌道平均分布在五元雜環(huán)和臨近的六元吡嗪環(huán)上，而LUMO軌道則更均勻的分布在五元雜環(huán)和臨近的苯環(huán)上，借由該五元雜環(huán)的橋聯(lián)作用，HOMO-LUMO（λ=323 nm）躍遷得以有效激發(fā)，其主要來(lái)源于哌嗪上的19N和16N以向臨近26N和苯環(huán)的躍遷。最大吸收峰位于178 nm處，可歸屬于HOMO-9-LUMO+1的躍遷，主要涉及右側(cè)的羰基，因?yàn)镠OMO-9能量很低，事實(shí)上很難被激發(fā)。228 nm和206 nm處的躍遷都來(lái)源于激發(fā)態(tài)的混合，其中228 nm的躍遷HOMO-3-LUMO貢獻(xiàn)63%，而206 nm處的躍遷HOMO-2-LUMO+3貢獻(xiàn)43%，HOMO-LUMO+5貢獻(xiàn)32%?？紤]到之前的鍵級(jí)分析，由于受臨近的供電子基團(tuán)的影響，22C-26N的鍵級(jí)介于單鍵和雙鍵之間，成為可能的底物進(jìn)攻位置，由此推測(cè)26N是藥物的活性中心。

2.6 ?原子電荷

原子電荷是對(duì)化學(xué)體系中電荷分布的一種簡(jiǎn)單直觀的描述方式，它可以用于研究原子在各種化學(xué)環(huán)境中的狀態(tài)、考察分子性質(zhì)、預(yù)測(cè)反應(yīng)位點(diǎn)、藥物虛擬篩選等。其數(shù)值可以通過(guò)分子多極距、紅外光譜、核磁共振（NMR）位移等手段間接考察。不足之處是這些實(shí)驗(yàn)手段和原子電荷的對(duì)應(yīng)關(guān)系存在較大經(jīng)驗(yàn)性，也無(wú)法分析不穩(wěn)定體系。值得一提的是，電荷的大小與其合理性并沒(méi)有絕對(duì)關(guān)系，考察原子電荷的合理性關(guān)鍵是看它能否與一般化學(xué)經(jīng)驗(yàn)相吻合。

本文采用變形密度分割的Hirshfeld方法[8]計(jì)算原子電荷，結(jié)果見(jiàn)表3。26N具有最大的原子電荷-0.224 82，表明其可能成為與底物的結(jié)合位點(diǎn)。

3 ?結(jié) 論

利用密度泛函理論和時(shí)間分辨密度泛函理論的方法，優(yōu)化哌羅匹隆的穩(wěn)態(tài)分子構(gòu)型，計(jì)算其Mayer和Wiberg鍵級(jí)、紅外吸收光譜、紫外-可見(jiàn)吸收光譜、分子軌道和能級(jí)、以及Hirshfeld原子電荷等信息，結(jié)果表明哌羅匹隆的活性點(diǎn)位可歸屬于26N原子。目前，治療精神分裂癥的藥物的藥理作用尚不完全清楚，我們的研究不失為一種有益的探索。

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