喻祖勝，李國(guó)偉，袁年勇

（杭州市富陽(yáng)區(qū)第一人民醫(yī)院 肝膽外科，浙江 杭州 311400）

肝癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，由于早期臨床癥狀缺乏特異性，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)是中、晚期，失去根治手術(shù)切除機(jī)會(huì)。肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是無(wú)法行手術(shù)治療的肝癌患者常用的治療手段[1]。微波消融（microwave ablation，MWA）也是一種治療肝癌的有效方法，在直徑＜3 cm的小肝癌中已得到廣泛證實(shí)[2]，并且有研究指出對(duì)較大的原發(fā)性肝癌MWA也有一定效果[3]。目前，TACE聯(lián)合MWA治療肝癌也得到了很多的研究和應(yīng)用，但對(duì)于原發(fā)性大肝癌的治療，二者聯(lián)合應(yīng)用的效果報(bào)道不一，仍存在爭(zhēng)議[4-7]。因此，本研究以2016年1月至2018年12月富陽(yáng)區(qū)第一人民醫(yī)院收治的33例直徑＞5 cm大肝癌患者為研究對(duì)象，進(jìn)一步探討TACE聯(lián)合MCA治療大肝癌的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

原發(fā)性大肝癌患者33例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和聯(lián)合組。對(duì)照組17例，男12例，女5例；年齡（43～86）歲，平均（62.49±5.68）歲；腫瘤直徑（4.23～13.98）cm，平均（8.61±1.24）cm。肝炎病史8例、肝炎后肝硬化6例、肝硬化伴門脈高壓3例。肝功能分級(jí)：A級(jí)10例，B級(jí)7例。病理分級(jí)：肝細(xì)胞肝癌高分化11例，肝細(xì)胞肝癌中低分化6例。聯(lián)合組16例，男9例，女7例；年齡（42～87）歲，平均（63.25±5.71）歲；腫瘤直徑（4.20～13.85）cm，平均（8.67±1.25）cm。肝炎病史8例，肝炎后肝硬化4例、肝硬化伴門脈高壓2例。肝功能分級(jí)：A級(jí)10例，B級(jí)6例；病理分級(jí)：肝細(xì)胞肝癌高分化6例。肝細(xì)胞肝癌中低分化10例。兩組基礎(chǔ)資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前B超、CT、MRI均符合肝臟惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合微波消融、TACE治療適應(yīng)證，均無(wú)肝臟移植史，無(wú)遠(yuǎn)處腫瘤病灶；（3）意識(shí)清楚，能與醫(yī)師良好的溝通。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神異常、認(rèn)知語(yǔ)言或表達(dá)能力障礙；（2）合并多種疾病或伴有重要臟器功能衰竭；（3）合并肝外轉(zhuǎn)移或血管侵犯、凝血功能異常、伴有自身免疫疾病者。

1.3 治療方法

對(duì)照組：?jiǎn)渭兘o予TACE治療。治療前均完成血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能檢查，利用Seldinger穿刺法完成股動(dòng)脈穿刺，在DSA下完成肝動(dòng)脈造影，進(jìn)一步確定腫瘤的位置、大小、數(shù)目及腫瘤組織與周圍組織的關(guān)系；選擇合適的插管，向供血?jiǎng)用}中注入碘化油5～15 mL、吡喃阿霉素（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930106）40 mg、奧沙利鉑（深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048）150 mg；對(duì)于伴有動(dòng)靜脈瘺患者給予明膠海綿填塞后再進(jìn)行栓塞化療。治療后對(duì)患者給予常規(guī)保肝、對(duì)照支持治療及水化治療。

聯(lián)合組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上2周后予微波消融治療。采用METI0IVB冷循環(huán)微波消融治療儀進(jìn)行治療，儀器由南京微京九州醫(yī)療器械研究中心提供。治療前30 min肌肉注射鹽酸哌替啶（75 mg），確定腫瘤的準(zhǔn)確位置、大小與形態(tài)，從而確定微波治療進(jìn)針數(shù)量、方向與進(jìn)針的深度，穿刺治療時(shí)盡可能避開較大的血管、膽囊與膽道組織。對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)消毒、鋪巾，行局部麻醉，將穿刺口破皮，長(zhǎng)度為0.3 cm，經(jīng)CT引導(dǎo)經(jīng)腫瘤中心部位將冷循環(huán)微波穿刺針?biāo)腿肽[瘤邊緣，開啟微波發(fā)生器、冷循環(huán)泵，選擇溫生理鹽水作為灌注液，保證患者治療過(guò)程中針尖能獲得適宜的溫度。結(jié)合患者情況設(shè)置微波參數(shù)：功率55 W、時(shí)間10～12 min。對(duì)于瘤體直徑≤3 cm者給予單針消融；對(duì)于瘤體直徑＞3 cm或多個(gè)腫瘤患者采用雙針合用消融。對(duì)于手術(shù)耐受較差患者行多次消融治療，且患者治療后常規(guī)給予止血、抗感染治療。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。參考RECIST1.1實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)從完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）與疾病進(jìn)展（PD）對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)估；（2）生化指標(biāo)水平。兩組治療前1 d、治療后1個(gè)月次日空腹?fàn)顟B(tài)下取靜脈血5 mL，血清分離后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)完成胰島素樣生長(zhǎng)因子II（IGF-II）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-2（IGFBP-2）及甲胎蛋白（AFP）水平測(cè)定。（3）并發(fā)癥發(fā)生率。記錄兩組治療后白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、胸腔積液發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組治療后客觀緩解率（ORR）為62.50%（10/16）高于對(duì)照組47.05%（8/17），差異有統(tǒng)計(jì)意義（χ2=4.659，P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效比較[n（%）]

2.2 兩組生化指標(biāo)水平比較

兩組治療前1 d胰島素樣生長(zhǎng)因子II（IGF-II）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-2（IGFBP-2）及甲胎蛋白（AFP）水平比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組經(jīng)過(guò)治療后，IGF-II、IGFBP-2及AFP水平均低于治療前（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后1個(gè)月IGF-II、IGFBP-2及AFP水平，均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組生化指標(biāo)水平比較（±s）

表2 兩組生化指標(biāo)水平比較（±s）

組別 例數(shù)IGF-II（ng/mL） IGFBP-2（ng/mL） AFP（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 16 7.27±0.61 4.21±0.43 8.91±0.74 6.41±0.45 6.47±0.38 4.21±0.21對(duì)照組 17 7.28±0.63 5.67±0.51 8.90±0.73 7.73±0.57 6.49±0.39 5.74±0.27 t值 1.296 8.435 0.932 6.538 1.115 5.108 P值 0.124 ＜0.001 0.295 ＜0.001 0.793 ＜0.001

2.3 兩組并發(fā)癥比較

治療后，聯(lián)合組與對(duì)照組在白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、胸腔積液等不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

TACE作為不可手術(shù)的肝癌患者的重要治療方法，在臨床應(yīng)用上日益廣泛。TACE是一種創(chuàng)傷治療方法，且多以進(jìn)口碘油作為栓塞劑，結(jié)合化療藥物進(jìn)行治療、干預(yù)，使得靶動(dòng)脈閉塞，引起腫瘤組織缺血壞死；同時(shí)，TACE的使用能借助抗癌藥物、藥物微球進(jìn)行栓塞，發(fā)揮化療性栓塞作用。有學(xué)者報(bào)道，因腫瘤供血?jiǎng)用}來(lái)源、瘤體大小等因素，單獨(dú)TACE難以使腫瘤完全壞死，其腫瘤壞死率僅有32%[8]。單獨(dú)TACE治療原發(fā)性大肝癌往往難以達(dá)到滿意的療效。MWA作為一種微創(chuàng)介入治療方法，是通過(guò)經(jīng)皮穿刺將消融針插入腫瘤內(nèi)部，對(duì)局部組織進(jìn)行燒灼，從而達(dá)到減瘤、滅瘤的作用。Yin等[9]報(bào)道，直徑為 5～7cm的腫瘤接受MWA治療后完全反應(yīng)率可高達(dá)80%。有研究認(rèn)為TACE聯(lián)合MWA可使87.5%腫瘤體積縮小，而單獨(dú)TACE治療僅有33.3%腫瘤體積縮小[10]。本研究中，聯(lián)合組治療后ORR為62.50%高于對(duì)照組47.05%（P＜0.05），亦證明TACE聯(lián)合MWA在原發(fā)性肝癌患者中近期療效較滿意。IGF-II、IGFBP-2及AFP在正常人體中表達(dá)水平較低，而在肝臟惡性腫瘤中IGF-II、IGFBP-2及AFP水平將會(huì)呈上升趨勢(shì)，直接參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。本研究中，聯(lián)合組治療后IGF-II、IGFBP-2及AFP水平，均低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明TACE聯(lián)合MWA可降低腫瘤患者標(biāo)志物水平，可延緩腫瘤進(jìn)展，與既往研究一致[11]。本研究中，聯(lián)合組與對(duì)照組治療后白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、胸腔積液發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明微波消融聯(lián)合TACE用于肝臟惡性腫瘤患者中能發(fā)揮不同治療方法優(yōu)勢(shì)，毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，能提高患者治療耐受性、依從性。