謝陽，姜文強(qiáng)，周驀，謝紅

氣管拔管后的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥較多，是氣管插管和麻醉誘導(dǎo)階段的3倍。有研究指出，全憑七氟烷吸入能夠完成深麻醉狀態(tài)下的氣管拔管［1］。但是，七氟烷濃度的選擇即拔管時(shí)機(jī)的選擇是順利拔管的關(guān)鍵。麻醉過深容易出現(xiàn)舌后墜及呼吸抑制，麻醉太淺則可能誘發(fā)喉痙攣。且有研究表明，深麻醉下拔管和清醒拔管術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生率相仿［2］。因此，選擇一種安全有效的藥物輔助完成七氟烷麻醉下的平穩(wěn)拔管，維持適當(dāng)?shù)穆樽砩疃?，既能減少七氟烷的用量，又能減輕小兒麻醉拔管期的應(yīng)激，保障病兒麻醉蘇醒期的舒適安全，對促進(jìn)其術(shù)后恢復(fù)具有重要意義。

病兒因年齡較小，手術(shù)室環(huán)境陌生，接入手術(shù)室時(shí)多表現(xiàn)為焦慮、恐懼、哭鬧，不愿離開父母，發(fā)生率高達(dá)60%［3］。作為一種高選擇性的α2受體激動(dòng)劑——右美托咪定（dexmedetomidine），其主要的作用為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮，不引起呼吸抑制且右美托咪定本身無味、無顏色、沒有刺激性，在兒童還未開通靜脈通路時(shí)，滴鼻用藥方便，易被小兒接納。本研究擬在通過不同劑量右美托咪定術(shù)前滴鼻的干預(yù)對全憑吸入麻醉平穩(wěn)性拔管七氟烷半數(shù)有效濃度（ED50）的影響，并評價(jià)病兒術(shù)后的恢復(fù)狀況，為完善病兒全身麻醉的舒適化拔管提供更佳的臨床資料和參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病兒監(jiān)護(hù)人均簽署書面知情同意書。選擇2018年1—10月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院擇期行腺樣體及扁桃體切除手術(shù)的病兒113例，美國麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）分級Ⅰ、Ⅱ級，年齡范圍為2～7歲，體質(zhì)量（17±3）kg。所有病兒均無神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病，無肝、腎功能異常，無過敏史，近期無上呼吸道感染史，術(shù)前1個(gè)月未使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥或影響心血管的藥物。

1.2 麻醉方法所有病兒在術(shù)前均禁食6～8 h，禁清飲2 h，無任何術(shù)前用藥。病兒與父母一同進(jìn)入麻醉準(zhǔn)備室，在其父母陪伴下，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病兒分配至以下四組中任意一組：0.9%氯化鈉溶液對照組（D0組28例）、鼻滴右美托咪定1.0 μg/kg組（D1.0組28例）、1.5 μg/kg組（D1.5組30例）和2.0 μg/kg組（D2.0組27例）。由麻醉護(hù)士配置好滴鼻液，試驗(yàn)組為右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號190223BP），對照組為0.9%氯化鈉溶液（中國大冢制藥有限公司，生產(chǎn)批號9D73J2），總量均配制至1 mL，由1名麻醉醫(yī)師用滴鼻器經(jīng)鼻滴入滴鼻液，麻醉護(hù)士負(fù)責(zé)記錄數(shù)據(jù)。Datax監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測心電圖、心率、平均動(dòng)脈壓（MAP）。滴鼻30 min后將病兒抱至手術(shù)室，進(jìn)行靜脈穿刺，記錄Funk評分［4］。于病兒前額部放置Narcotrend麻醉/意識(shí)深度監(jiān)測儀（MonitorTechnik，Bad Bramstedt，德國）電極片，進(jìn)行麻醉深度監(jiān)測，記錄Narcotrend指數(shù)（NI）。隨即用8%七氟烷（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號18012631），經(jīng)氧氣面罩吸入進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，氧流量調(diào)節(jié)至5 L/min，維持呼氣末七氟烷濃度＞4%，待病兒瞳孔縮小并固定于眼球中央后，即行經(jīng)口明視下氣管插管（帶鋼絲加強(qiáng)型氣管導(dǎo)管）。無肌松氣管插管由同一名有5年以上小兒麻醉經(jīng)驗(yàn)的麻醉醫(yī)生完成。機(jī)械通氣，新鮮氣流量2.0 L/min，潮氣量6～10 mL/kg，通氣頻率16～25次/分鐘，吸呼比1∶2，維持SpO2≥98%。麻醉維持：吸入2.5%～3.0%七氟烷和50%氧氣，靶控輸注瑞芬太尼，血漿靶濃度2～3 ng/mL，維持血壓波動(dòng)幅度不超過基礎(chǔ)值的20%，維持NI值在40～60。手術(shù)結(jié)束前5 min時(shí)停止輸注瑞芬太尼；術(shù)畢吸痰，維持七氟烷呼氣末濃度穩(wěn)定在目標(biāo)濃度至少10 min（使肺泡-血液-腦中的七氟烷濃度達(dá)到平衡，使呼氣末七氟烷濃度盡量接近其肺泡氣濃度），待病兒自主呼吸恢復(fù)，潮氣量＞6 mL/kg、呼末二氧化碳分壓（PETCO2）為35～45 mmHg時(shí)拔除氣管導(dǎo)管，面罩吸純氧，氧流量5 L/min，觀察5 min后將病兒送入麻醉恢復(fù)室（PACU）。待病兒的皮膚黏膜顏色、呼吸、循環(huán)、意識(shí)及肌力等評分總和達(dá)10分者轉(zhuǎn)出PACU。

各實(shí)驗(yàn)組采用Dixon-Massey序貫法調(diào)節(jié)下一例病兒的呼氣末七氟烷最低肺泡有效濃度（MAC）值，若能夠平穩(wěn)拔管，則該組下一例病兒呼末七氟烷目標(biāo)MAC值降低0.1；若拔管失敗，則該組下一例病兒目標(biāo)MAC值升高0.1。重復(fù)該過程直到出現(xiàn)第7個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)（平穩(wěn)拔管）時(shí)停止試驗(yàn)。本試驗(yàn)采用盲法，由不參與術(shù)前給藥的試驗(yàn)組成員記錄所有數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)記錄四組病兒T0（鼻滴給藥前）、T1（鼻滴后30 min）、T2（拔管前）、T3（拔管后1 min）、T4（拔管后5 min）、T5（入恢復(fù)室后5 min）、T6（出恢復(fù)室）和T7（術(shù)后1 h）的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和呼吸參數(shù)，包括心率、MAP等。評估病人拔管后的嗆咳嚴(yán)重程度，評定是否平穩(wěn)拔管，評價(jià)拔管質(zhì)量；記錄屏氣、喉痙攣、氣道梗阻、低氧血癥等呼吸道不良事件和術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生情況。記錄每例病人的瑞芬太尼補(bǔ)救量及其恢復(fù)室停留時(shí)間。

平穩(wěn)拔管定義為拔管時(shí)無肉眼可及的肌肉運(yùn)動(dòng)，即氣管導(dǎo)管拔除后無嗆咳。如果拔管后病人出現(xiàn)嗆咳、呼吸抑制或喉痙攣，則認(rèn)為是失敗拔管。采用4分評分法［5］評價(jià)病人拔管后的嗆咳嚴(yán)重程度。蘇醒期躁動(dòng)評分法（EA評分法）［6］：1分即遲鈍，對刺激無反應(yīng)；2分即嗜睡狀態(tài)，但對刺激和搬動(dòng)有反應(yīng)；3分即清醒，安靜合作；4分即哭鬧，難以安慰；5分即煩躁不安，需要按壓制動(dòng)。術(shù)中病兒若出現(xiàn)心率低于其相應(yīng)年齡的最低值，則單次靜脈注射阿托品0.01 mg/kg，必要時(shí)可重復(fù)給藥。若插管失敗，則靜脈注射羅庫溴銨0.6 mg/kg后，再行氣管插管，且此例排除。

拔管后病兒若出現(xiàn)舌根后墜，上呼吸道梗阻，則用仰頭抬頜法氧氣面罩輔助給氧，必要時(shí)放置口咽通氣道或重新氣管插管。病兒蘇醒期若出現(xiàn)躁動(dòng)，可通過安撫或靜注瑞芬太尼0.1 μg/kg緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用xˉ±s表示，組間比較采用單因素方差分析，不同時(shí)點(diǎn)比較采用重復(fù)測量資料的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用Probit概率單位回歸法計(jì)算深麻醉下平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50和95%置信區(qū)間（CI）。采用Graphpad Prism 6軟件繪制序貫試驗(yàn)圖。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較四組病兒的一般情況如年齡、體質(zhì)量、性別構(gòu)成比、手術(shù)麻醉時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 深麻醉下平穩(wěn)拔管七氟烷ED50的比較D1.5、D2.0組的ED50明顯低于D0、D1.0組（P＜0.01）。可以看出，隨著右美托咪定劑量增大，各組平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50逐漸下降。見表2。四組病兒深麻醉下平穩(wěn)拔管和失敗拔管的序貫分析圖見圖1。

表1 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術(shù)病兒的一般情況比較

表2 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術(shù)病兒平穩(wěn)拔管的七氟烷半數(shù)有效濃度（ED50）

2.3 拔管后嗆咳及氣道不良事件的比較拔管后D1.5、D2.0組輕微嗆咳的發(fā)生率兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.97，P＝0.97），但均高于D0組和D1.0組（D1.5比 D0，χ2＝14.70，P＝0.0021；D1.5比 D1.0，χ2＝11.75，P＝0.0083；D2.0比 D0，χ2＝19.96，P＝0.0002；D2.0比D1.0，χ2＝16.86，P＝0.0008）；D1.5、D2.0組無一例發(fā)生劇烈嗆咳，優(yōu)于D0組和D1.0組（P＝0.00）。D1.5、D2.0組無一例發(fā)生屏氣和氣道梗阻，D0、D1.0組則分別有2例和1例發(fā)生屏氣，3例和2例發(fā)生氣道梗阻，與D1.5、D2.0組比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。四組病兒拔管后均未出現(xiàn)喉痙攣或支氣管痙攣。見表3。

2.4 術(shù)后躁動(dòng)、恢復(fù)室停留時(shí)間及瑞芬太尼補(bǔ)救量的比較D1.5、D2.0組術(shù)后分別有3例和2例病兒出現(xiàn)躁動(dòng)，均可被安撫，未給予任何補(bǔ)救藥物，其躁動(dòng)發(fā)生率明顯低于 D0、D1.0組（D2.0比 D0，χ2＝30.91，P＜0.000 1；D2.0比D1.0，χ2＝28.30，P＜0.0001；D1.5比D0，χ2＝30.84，P＜0.0001；D1.5比 D1.0，χ2＝27.77，P＜0.000 1）。D0、D1.0組躁動(dòng)的病兒通過安撫或給予瑞芬太尼后即可緩解，瑞芬太尼補(bǔ)救量明顯高于D1.5、D2.0組。D1.5、D2.0組的清醒病兒多于 D0、D1.0組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（D2.0比D0，χ2＝32.91，P＜0.000 1；D2.0比D1.0，χ2＝31.85，P＜0.000 1；D1.5比D0，χ2＝32.41，P＜0.000 1；D1.5比 D1.0，χ2＝31.25，P＜0.000 1）。D1.5、D2.0組病兒分別有4例（13.3%）和8例（30.0%）出現(xiàn)鎮(zhèn)靜過度，而D0、D1.0組無鎮(zhèn)靜過度出現(xiàn)，其中D2.0組的發(fā)生率明顯高于D0、D1.0組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（D2.0比D0，χ2＝32.93，P＜0.000 1；D2.0比D1.0，χ2＝32.93，P＜0.000 1）；D2.0組的恢復(fù)室停留時(shí)間明顯超過其它三組（P＝0.00）。見表4。

圖1 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術(shù)病兒呼末七氟烷濃度序貫分析圖比較：A為0.9%氯化鈉溶液對照組（D0組）；B、C、D分別為鼻滴右美托咪定1.0 μg/kg組（D1.0組28例）、1.5 μg/kg組（D1.5組）、2.0 μg/kg組（D2.0組）

表3 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術(shù)病兒拔管后嗆咳及氣道不良事件的比較/例（%）

2.5 各時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)變化的比較四組病兒各時(shí)點(diǎn)心率和MAP整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（心率：F組間＝24.35，P＜0.001；F時(shí)間＝44.69，P＜0.001；F交互＝17.94，P＜0.001；MAP：F組間＝103.43，P＜0.001；F時(shí)間＝152.35，P＜0.001；F交互＝68.34，P＜0.001）。在T1、T2時(shí)點(diǎn)，D1.5、D2.0組的心率和MAP較T0時(shí)點(diǎn)明顯下降（P＜0.05）；在T3、T4時(shí)點(diǎn)，D0、D1.0組的心率和MAP較T2時(shí)點(diǎn)明顯升高（P＜0.05）；D1.5、D2.0組的心率和MAP較T2時(shí)點(diǎn)雖有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

3 討論

針對未開通靜脈通路的病兒，可在監(jiān)護(hù)人陪同下，右美托咪定采取經(jīng)鼻給藥途徑，減少病兒對血管穿刺的害怕及對抗心理。起效較慢，不會(huì)抑制呼吸，其效能類似于正常安睡，待病兒安靜或入眠后將其安置手術(shù)室，病兒均有更好的依從性，無緊張不安、害怕恐懼心理。已有研究發(fā)現(xiàn)，對小兒右美托咪定1.0 μg/kg滴鼻可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜作用［7］，但也有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定2.0 μg/kg滴鼻鎮(zhèn)靜效果更好［8］。右美托咪定經(jīng)鼻滴注的起效時(shí)間為15～30 min，終末清除半衰期為2.3 h，生物利用度為65%［9］，給予足夠的起效時(shí)間，其鎮(zhèn)靜效果與靜脈注射、肌內(nèi)注射相當(dāng)。早期有研究表明，術(shù)前肌內(nèi)注射右美托咪定可使異氟醚的最低肺泡有效濃度降低50%，F(xiàn)an等［10］則證實(shí)成人右美托咪定0.7 μg/kg復(fù)合七氟烷1 MAC深麻醉狀態(tài)下，能夠安全有效地實(shí)施氣管拔管并保留病人的自主呼吸。另有研究表明，拔管前給予成年病人右美托咪定0.5 μg/kg相較于0.2 μg/kg的芬太尼，拔管時(shí)氣道不良反應(yīng)較少，血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，且不延長病人的蘇醒時(shí)間［11］。因此，右美托咪定可替代阿片類藥物用于深麻醉狀態(tài)下氣管拔管。但尚未見有關(guān)右美托咪定滴鼻對小兒七氟烷麻醉狀態(tài)下平穩(wěn)拔管的影響報(bào)道。本試驗(yàn)擬探討小兒短小手術(shù)中，右美托咪定術(shù)前滴鼻后，對小兒全憑七氟烷麻醉下平穩(wěn)拔管的影響，及其確切的ED50值。同時(shí)觀察病兒的術(shù)后恢復(fù)情況及氣道不良反應(yīng)，從而指導(dǎo)我們選擇合適的右美托咪定劑量，為平穩(wěn)拔管時(shí)機(jī)的選擇提供參考。

表4 四七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術(shù)病兒蘇醒期躁動(dòng)、恢復(fù)室停留時(shí)間及瑞芬太尼補(bǔ)救量的比較

表5 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術(shù)病兒T0～T7時(shí)點(diǎn)心率、MAP比較/xˉ±s

本研究選擇了以下3種劑量的右美托咪定滴鼻：1.0 μg/kg（D1.0組）、1.5 μg/kg（D1.5組）和2.0 μg/kg（D2.0組）用于試驗(yàn)和0.9%氯化鈉溶液組（D0組）。結(jié)果表明，D0組及各右美托咪定組平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50依次為1.39 vol%、1.28 vol%、0.83 vol%、0.52 vol%。與D0組相比，各右美托咪定組的ED50分別下降了8.3%、42%和64%。由此可見，術(shù)前應(yīng)用右美托咪定可降低深麻醉狀態(tài)下平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50，且隨著右美托咪定劑量的增大，七氟烷ED50亦呈劑量依賴性減低。此外，Valley等［1］的研究表明，在沒有任何鎮(zhèn)痛藥物的輔助下，小兒完成平穩(wěn)拔管的七氟烷濃度是1.5 vol%.而在本研究中，D0組的ED50為1.39 vol%，略低于Valley的研究，這可能是與術(shù)中使用瑞芬太尼泵注有關(guān)。氣管拔管時(shí)由于病人對氣管內(nèi)導(dǎo)管的不耐受性，常出現(xiàn)劇烈的上呼吸道應(yīng)激反應(yīng)，主要表現(xiàn)為嗆咳、屏氣等［12］。其中，蘇醒期拔管所致的嗆咳其發(fā)生率高達(dá)75%，同時(shí)嗆咳可繼發(fā)高血壓、心動(dòng)過速、支氣管痙攣及手術(shù)創(chuàng)口出血等并發(fā)癥［13］。上述并發(fā)癥均會(huì)影響小兒扁桃體手術(shù)的術(shù)后恢復(fù)。因此，為了實(shí)現(xiàn)安全順利的氣管拔管，需要有效地抑制氣道應(yīng)激反應(yīng)。在本試驗(yàn)中，D1.5組和D2.0組拔管后輕微嗆咳的例數(shù)多于D1.0組和對照組D0組，且D1.5組和D2.0組均未發(fā)生劇烈嗆咳，明顯優(yōu)于D1.0組和D0組。由此可見，在小兒短小手術(shù)中，術(shù)前給予鼻滴右美托咪定可明顯提高病人的拔管質(zhì)量。這可能是因?yàn)橛颐劳羞涠ㄗ鳛棣?受體激動(dòng)劑，除作用于腦干藍(lán)斑核產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮等作用外，還具有鎮(zhèn)痛作用。有效的鎮(zhèn)痛可減輕吸痰、拔管等操作帶來的刺激。蘇醒期躁動(dòng)是小兒全憑七氟烷麻醉術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。有研究表明，在全憑七氟烷麻醉下完成耳鼻喉科手術(shù)的小兒氣管拔管期躁動(dòng)的發(fā)生率最高［14］。術(shù)后躁動(dòng)和拔管后嗆咳類似，也將嚴(yán)重影響小兒的術(shù)后恢復(fù)。而右美托咪定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用也有利于減少術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生，目前臨床上已有研究證實(shí)右美托咪定能夠預(yù)防術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生［15］。Patel等［16］的研究認(rèn)為，右美托咪定通過減少術(shù)中麻醉藥物的使用和術(shù)后麻醉藥物的蓄積作用，促使病人蘇醒時(shí)安靜，從而減少術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生。值得注意的是，在D2.0組中有8例病兒表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜過度，6例病兒出現(xiàn)嗜睡，D2.0組病兒在恢復(fù)室的停留時(shí)間也明顯延長。由此可見，術(shù)前使用2.0 μg/kg右美托咪定滴鼻，雖然在減少七氟烷用量、提高拔管質(zhì)量、減少術(shù)后躁動(dòng)方面優(yōu)于D1.0組和D0組，但可能存在蘇醒延遲的風(fēng)險(xiǎn)。這對手術(shù)室的周轉(zhuǎn)并無益處，同時(shí)也增加了恢復(fù)室工作人員的工作量?？偟膩碚f，在本試驗(yàn)所選擇的三種右美托咪定劑量中，1.5 μg/kg優(yōu)于1.0 μg/kg和2.0 μg/kg。

右美托咪定通過激動(dòng)外周神經(jīng)突觸前膜上的α2腎上腺素能受體，引起兒茶酚胺釋放減少，繼而相應(yīng)地引起心動(dòng)過緩、低血壓等［17］。右美托咪定的劑量和給藥速度可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變。如給藥時(shí)間超過10 min或緩慢給藥，則可減弱血流動(dòng)力學(xué)改變。Mason等［18］的研究也證實(shí)在10 min內(nèi)將2.0 μg/kg右美托咪定靜脈泵入小兒病人體內(nèi)后，以1 μg·kg-1·h-1維持，病兒血流動(dòng)力學(xué)的變化幅度在臨床正常范圍內(nèi)，無須處理即可自動(dòng)恢復(fù)，同時(shí)無呼吸抑制。另有研究認(rèn)為，小兒在靜脈注射右美托咪定后出現(xiàn)的心動(dòng)過緩其心率變化幅度較基礎(chǔ)值下降達(dá)30%是可預(yù)見性的生理反應(yīng)，臨床意義不大，可不予處理［19］。本研究結(jié)果也顯示，鼻滴右美托咪定后，病兒的心率有所下降，但其下降幅度均在臨床正常范圍內(nèi)。此外，在拔管后（T3、T4），D1.5、D2.0組病兒的心率和MAP較T2時(shí)點(diǎn)雖有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而D0、D1.0組的心率、MAP較T2時(shí)點(diǎn)卻有明顯升高，證實(shí)了右美托咪定輔助小兒氣管拔管時(shí)能夠減少血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)。

綜上所述，術(shù)前右美托咪定滴鼻對扁桃體或腺樣體切除術(shù)病兒平穩(wěn)拔管七氟烷ED50的影響具有劑量依賴性。隨著右美托咪定劑量增大，平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50逐漸下降。術(shù)前右美托咪定滴鼻1.5 μg/kg優(yōu)于1.0 μg/kg和2.0 μg/kg。