李政，徐蓉，劉任遠(yuǎn)，羅云

過(guò)去幾十年里對(duì)于小腦的研究主要集中在運(yùn)動(dòng)控制及協(xié)調(diào)功能，最近10年來(lái)研究者對(duì)于小腦的非運(yùn)動(dòng)功能開(kāi)始給予了足夠的關(guān)注，認(rèn)知功能是目前對(duì)小腦損傷的非運(yùn)動(dòng)功能研究中的重點(diǎn)方向。1998年Schmahmann、Sherman JC［1］首次提出小腦認(rèn)知情感綜合征（cerebellum cognitive affective syn-drome，CCAS）定義，主要特點(diǎn)包括執(zhí)行功能障礙、視空間障礙、語(yǔ)言障礙、情感障礙。隨著心理學(xué)、解剖學(xué)及影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)小腦與認(rèn)知功能之間關(guān)系密切［2-5］。但小腦是如何參與認(rèn)知的過(guò)程，是否所有小腦損傷都存在認(rèn)知功能改變，這些問(wèn)題目前都是不清楚的。本研究采用氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）技術(shù)檢測(cè)小腦代謝物質(zhì)，分析小腦損傷與認(rèn)知損害間的相關(guān)性，并探討MRS在小腦損傷病人認(rèn)知障礙評(píng)定中的作用及療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年2月至2017年10月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院門診就診及收住該院神經(jīng)內(nèi)科病人，通過(guò)相關(guān)檢查確診為小腦損傷疾病且符合入組及排除標(biāo)準(zhǔn)的37例病人，其中女性16例，男性21例。查體神清，檢查配合，右利手，既往否認(rèn)神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病，否則家族遺傳性疾病史。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡范圍為18～80歲，臨床表現(xiàn)及頭顱影像學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)病變（MRI結(jié)果提示）以小腦損傷為主，如小腦梗死、小腦出血、小腦萎縮、小腦占位性疾病、小腦腦炎，頭顱MR未見(jiàn)大腦其他部位損害。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 病情嚴(yán)重或伴有意識(shí)障礙，病情不穩(wěn)定，存在嚴(yán)重的語(yǔ)言、聽(tīng)覺(jué)、精神、情緒等影響測(cè)評(píng)完成的功能障礙，頭顱MR提示大腦其他部位存在明顯損傷，病人及近親屬拒絕者。

1.2 方法

1.2.11H-MRS檢查方法 使用荷蘭Philips公司Achieva 3.0 T TX磁共振成像系統(tǒng)，SENSE-8-HEAD線圈進(jìn)行頭顱MR成像。使用三維加速場(chǎng)回波（three-dimensional turbo fast echo，3D-TFE）T1加權(quán)成像（T1WI）序列采集全腦結(jié)構(gòu)成像，以胼胝體膝部和壓部的連線作橫斷位定位；在全腦T1WI上選取橫斷位通過(guò)小腦蚓部中下段的小腦最大橫切面，使用2DPRESS（two-dimensional Point RESolved Spectroscopy）1H-MRS序列對(duì)雙側(cè)小腦半球進(jìn)行MRS成像；使用Philips后處理工作站（Extended Workspace，EWS）分別選取雙側(cè)小腦半球?qū)嵸|(zhì)中心3*3個(gè)體素計(jì)算MRS數(shù)據(jù)，分析N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、膽堿（choline，Cho）與內(nèi)生肌酸（Creatine，Cr）比值（NAA/Cr和Cho/Cr）的變化情況。掃描參數(shù)為3DT1WI：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）/回波時(shí)間（echo time，TE）：9.7/4.6 ms；翻轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）：8°；視野（field of view，F(xiàn)OV）：256 mm2×256 mm2；層厚：1 mm；層數(shù)：192層；信號(hào)平均次數(shù)（number of signal averaged，NSA）：1次；掃描時(shí)間：6 min 43 s；2D-PRESS：TR/TE：2000/144；壓脂：Spectral Presaturation with Inversion Recovery（SPIR）；FA：90°；FOV：144 mm2×144 mm2；層厚：8 mm；重建體素：4.0 mm3×4.0 mm3×8.0 mm3；NSA：1次；掃描時(shí)間：8 min。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 在安靜、舒適環(huán)境下，所有研究對(duì)象均由1位經(jīng)過(guò)專業(yè)訓(xùn)練的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利爾量表（montreal cognitive assessment，MOCA）評(píng)估。根據(jù)認(rèn)知功能評(píng)分量表將研究對(duì)象分為兩個(gè)亞組：（1）認(rèn)知正常組：MMSE評(píng)分≥26分［6-7］或MOCA評(píng)分≥24分［8］；（2）認(rèn)知損害組：MMSE評(píng)分＜26分或MOCA評(píng)分＜24分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以xˉ±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能與一般情況評(píng)估認(rèn)知正常組與認(rèn)知損害組兩組研究對(duì)象年齡、文化程度均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 小腦損傷37例人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料/xˉ±s

2.2 MRS檢測(cè)小腦物質(zhì)代謝研究認(rèn)知正常組與認(rèn)知損害組兩組間的小腦半球物質(zhì)代謝的比較結(jié)果顯示：右側(cè)小腦半球的NAA/Cr在兩組間明顯差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），左側(cè)NAA/Cr及雙側(cè)Cho/Cr差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 小腦半球物質(zhì)代謝在小腦損傷病人認(rèn)知正常/損害組之間的比較/xˉ±s

2.3 小腦損傷病人代謝物質(zhì)比值與認(rèn)知功能量表評(píng)分相關(guān)性分析研究對(duì)象小腦左右側(cè)代謝物質(zhì)比值分別與MMSE（26.08±2.80）分及MOCA（24.00±2.84）分認(rèn)知量表評(píng)分結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，Pearson相關(guān)分析結(jié)果提示右側(cè)小腦半球的NAA/Cr與MMSE（r＝0.45，P＝0.005）和 MOCA（r＝0.51，P＝0.001）評(píng)分呈正相關(guān)，而左側(cè)小腦半球的代謝物質(zhì)比值與MMSE及MOCA及評(píng)分均不相關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 小腦損傷病人37例認(rèn)知量表評(píng)分與小腦左右側(cè)NAA/Cr值的Pearson相關(guān)性分析

3 討論

目前尚無(wú)特殊的認(rèn)知功能損傷的檢查方法，臨床診斷和評(píng)定主要是通過(guò)各種各樣的神經(jīng)心理學(xué)量表的評(píng)定來(lái)完成。MMSE和MOCA一直是國(guó)內(nèi)外最常用的認(rèn)知功能篩查量表，其具有良好的信度和效度，且臨床操作簡(jiǎn)單、省時(shí)［9］。其已廣泛應(yīng)用于非阿爾茨海默氏癥的各種臨床疾病，如帕金森病、腫瘤、精神類疾病等［7-8］的認(rèn)知功能的評(píng)估和篩查。

MRS是目前唯一可以通過(guò)觀察活體細(xì)胞代謝的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)，對(duì)組織器官的生化代謝及特殊化合物進(jìn)行定量分析，從而在分子水平上對(duì)各種疾病生化代謝的診斷和及早發(fā)現(xiàn)提供新的方法［10］。MRS能檢測(cè)到顱內(nèi)包括NAA、Cho、Cr等。其中NAA主要存在于神經(jīng)元、軸突和樹(shù)突中，研究中多用來(lái)代表神經(jīng)元完整度、密度及活性的標(biāo)志物［11］。Cho是細(xì)胞膜的主要構(gòu)成成分，波峰的升高可以反映細(xì)胞膜分裂增生旺盛，提示細(xì)胞繁殖旺盛［5］。Cr總量在同一個(gè)基本恒定，通常被當(dāng)作代謝物標(biāo)準(zhǔn)化的參照物，所以在我們的研究中將NAA/Cr及Cho/Cr作為觀察指標(biāo)。

我們對(duì)存在小腦損害的病人的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，部分研究對(duì)象存在認(rèn)知功能損害，而另一部分并不存在認(rèn)知功能損害。同樣局限于小腦的病灶，為什么僅部分病人存在認(rèn)知功能的損害？為弄清這個(gè)疑問(wèn)我們利用MRS對(duì)所有病人小腦的代謝物比值NAA/Cr、Cho/Cr進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害組病人的右側(cè)小腦半球NAA/Cr水平較認(rèn)知正常組明顯降低（P＝0.003），而左側(cè)小腦半球的代謝物水平在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。右側(cè)NAA/Cr水平較低提示認(rèn)知損害組病人右側(cè)小腦內(nèi)的神經(jīng)元細(xì)胞及軸突的破壞、缺失程度較左側(cè)更重。與既往MRS相關(guān)研究［12-13］結(jié)果不一致的是，我們發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損傷組右側(cè)Cho/Cr水平并沒(méi)有增高，反而較認(rèn)知正常組也存在一定程度的下降，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們考慮可能是因?yàn)檠芯繉?duì)象數(shù)量較少，在未來(lái)的研究中我們會(huì)進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)完善相關(guān)工作，另外我們的研究中所有研究對(duì)象均沒(méi)有出現(xiàn)明顯的小腦萎縮情況，可能認(rèn)知功能損害組病人右側(cè)小腦半球處于疾病早期，尚未出現(xiàn)明顯代償即神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞的大量繁殖。

目前已經(jīng)廣泛認(rèn)可小腦半球與對(duì)側(cè)大腦半球存在特殊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，研究對(duì)象以右利手為主，所以有研究者認(rèn)為右側(cè)小腦半球與語(yǔ)言功能相關(guān)，而左側(cè)小腦半球主要與視空間功能相關(guān)［14-15］。另外，有研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)小腦半球在言語(yǔ)發(fā)音、包括情感及任務(wù)記憶方面都較左側(cè)小腦半球作用更大［16］。同樣，也有功能磁共振影像學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：特殊指定運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)功能及工作記憶都與小腦右側(cè)半球相關(guān)，小腦左半球與空間存在相關(guān)性［17］。在本研究中存在認(rèn)知功能損害的人群右側(cè)小腦半球的神經(jīng)損傷更重，這與既往的研究結(jié)果也是一致的。但由于我們僅使用了MMSE及MOCA量表進(jìn)行了簡(jiǎn)單的認(rèn)知功能篩查，并沒(méi)有就其記憶、語(yǔ)言及執(zhí)行功能等認(rèn)知閾進(jìn)行分別評(píng)估，所以就不能進(jìn)一步對(duì)不同認(rèn)知內(nèi)容與左右側(cè)小腦半球之間相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步探討，這在未來(lái)的研究中我們會(huì)進(jìn)一步完善。

接下來(lái)，我們將小腦半球代謝物比值NAA/Cr分別與MMSE及MOCA得分進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右側(cè)小腦半球NAA/Cr與MMSE（r＝0.450，P＝0.005）及MOCA（r＝0.507，P＝0.001）均存在明顯相關(guān)性，進(jìn)一步證明右側(cè)小腦半球代謝物水平能體現(xiàn)研究對(duì)象認(rèn)知功能情況，認(rèn)知功能損傷程度越重，MMSE、MOCA評(píng)分越低，NAA/Cr水平越低，證明MRS能夠在小腦體積未發(fā)生明確改變時(shí)客觀反映小腦損傷疾病病人的認(rèn)知功能損傷情況，這對(duì)于小腦病人在出現(xiàn)意識(shí)障礙及嚴(yán)重眩暈等不能長(zhǎng)時(shí)間配合完成量表評(píng)定具有非常大的臨床意義。同時(shí)進(jìn)一步證明單純小腦損傷對(duì)于認(rèn)知功能的影響，使我們對(duì)于小腦的非運(yùn)動(dòng)性功能的了解有進(jìn)一步深入，也為未來(lái)深層次研究小腦損傷對(duì)于特殊類型認(rèn)知損傷提供了新的研究思路。