吳哲乾，戴李華

膿毒癥多是由感染誘發(fā)的全身性的炎癥反應(yīng)綜合征，其最常累及的器官為肺［1-2］。急性肺損傷是膿毒癥最常見(jiàn)的并發(fā)癥，會(huì)增加病人肺部毛細(xì)血管通透性和血管外肺水量，并提高病人肺部感染病原菌的風(fēng)險(xiǎn)［3］。持續(xù)血液凈化能夠有效清除體內(nèi)代謝毒素及炎性因子，保護(hù)細(xì)胞的正常屏障功能，在膿毒癥病人改善預(yù)后方面發(fā)揮著積極的作用［4］；烏司他丁屬于蛋白酶抑制劑，具有穩(wěn)定溶酶體膜和抑制炎癥反應(yīng)的作用［5］?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制劑（TIMPs）家族調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重構(gòu)過(guò)程，其水平的異常與多種肺損傷病理過(guò)程的發(fā)生及修復(fù)密切相關(guān)［6-7］。本研究分析血液凈化聯(lián)合烏司他丁對(duì)膿毒癥急性肺損傷病人肺功能的改善效果及對(duì)病人基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑水平的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料以上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院2017年1月至2018年1月期間收治的膿毒癥急性肺損傷病人為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對(duì)象均符合《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥性休克治療指南（2014）》中關(guān)于膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有病人均發(fā)生急性肺損傷，且均符合持續(xù)性血液凈化和持續(xù)性血液凈化聯(lián)合烏司他丁的指征；無(wú)血液凈化禁忌證；臨床資料完整.本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，且病人或其近親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤病人；嚴(yán)重的心臟、肝臟功能異常病人；嚴(yán)重的代謝系統(tǒng)疾病病人；既往肺部損傷史病人；臨床資料不完整病人；有出血傾向或凝血功能障礙病人；未達(dá)到10 d觀察研究時(shí)間的相關(guān)治療病人。150例病人采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：對(duì)照組（n＝70）和觀察組（n＝80）。對(duì)照組年齡范圍為43～66歲，其中腹腔感染35例，膽系感染21例，泌尿系統(tǒng)感染14例；觀察組年齡范圍為43～68歲，其中腹腔感染40例，膽系感染24例，泌尿系統(tǒng)感染16例。兩組研究對(duì)象在性別、年齡、心率、平均動(dòng)脈壓（MAP）及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）及序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

1.2 治療方法兩組研究對(duì)象入院時(shí)均進(jìn)行常規(guī)的抗感染、器官功能保護(hù)、維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡和營(yíng)養(yǎng)支持。對(duì)照組病人給予持續(xù)性血壓凈化：病人采用連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)模式接受連續(xù)床邊血液凈化治療（multiFiltrate system，賈森尤斯，德國(guó)），置換量為3 L/h，濾器為Ultraflux@AV600S型，24 h更換1次。觀察組病人在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)LOT20171116）連續(xù)治療10 d，每次注射30萬(wàn)單位，每日3次。

1.3 觀察指標(biāo)本研究采用肺功能檢測(cè)儀（安科，F(xiàn)GC-A+型）分析兩組病人接受治療前及治療不同時(shí)間后肺功能指數(shù)肺活量、氧合指數(shù)及最大通氣量（MVV）的改善情況，分析兩組病人治療前后APACHEⅡ及SOFA評(píng)分的變化，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）（檢測(cè)試劑盒購(gòu)自CST公司）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）（檢測(cè)試劑盒購(gòu)自Santa Cruz公司）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP1）（檢測(cè)試劑盒購(gòu)自CST公司）及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2（TIMP2）（檢測(cè)試劑盒購(gòu)自R&D公司）水平的變化。所有檢測(cè)操作均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)觀測(cè)資料比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，組間存在差異時(shí)兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組膿毒癥急性肺損傷150例一般資料比較

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象治療前后肺功能變化分析研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和觀察組病人隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，肺功能指數(shù)肺活量、氧合指數(shù)及MVV均明顯升高（P＜0.05），且治療同時(shí)間點(diǎn)時(shí)觀察組病人的上述指標(biāo)比對(duì)照組病人改善更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 膿毒癥急性肺損傷150例治療前后肺功能變化分析/xˉ±s

2.2 兩組研究對(duì)象治療前后APACHEⅡ及SOFA評(píng)分變化分析研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和觀察組病人隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，APACHEⅡ及SOFA評(píng)分均明顯降低（P＜0.05），且治療同時(shí)間點(diǎn)時(shí)觀察組病人的上述指標(biāo)比對(duì)照組病人降低更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 膿毒癥急性肺損傷150例治療前后急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）及序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）變化分析/（分，xˉ±s）

2.3 兩組研究對(duì)象治療前后MMPs/TIMPs水平變化分析研究發(fā)現(xiàn)兩組病人經(jīng)治療后MMP2/9及TIMP1/2水平均明顯降低（P＜0.05），且觀察組病人的上述指標(biāo)比對(duì)照組降低更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 膿毒癥急性肺損傷150例基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑（MMPs/TIMPs）水平變化分析/（μg/mL，xˉ±s）

3 討論

3.1 膿毒癥及急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制及治療思路膿毒癥的發(fā)病機(jī)理尚不完全明確，可能與細(xì)菌內(nèi)毒素、免疫功能紊亂、炎性介質(zhì)或凝血功能異常有關(guān)。膿毒癥是目前臨床上引起急性肺損傷常見(jiàn)原因，而膿毒癥病人伴隨的全身性炎癥反應(yīng)可能是急性肺損傷的主要機(jī)制。因此，治療膿毒癥急性肺損傷的主要思路要一方面治療原發(fā)疾病改善肺功能，另一方面控制病人的全身的炎癥反應(yīng)。

3.2 血液凈化及烏司他丁治療膿毒癥的情況及相關(guān)機(jī)制血液凈化是目前臨床上治療膿毒癥的常用方法。急性肺損傷為膿毒癥最常見(jiàn)的并發(fā)癥，而烏司他丁具有減少肺組織含水量、抑制炎癥反應(yīng)的藥理活性。研究表明，烏司他丁對(duì)膿毒癥病人炎性因子及肺功能的異常具有一定的治療作用：烏司他丁可降低重癥肺炎病人的血清炎性因子水平、改善肺功能［8］，且烏司他丁輔助治療膿毒癥病人可有效降低自然殺傷細(xì)胞（NK）水平，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子水平，積極發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)預(yù)后恢復(fù)［9］。同時(shí)，對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥，采取烏司他丁聯(lián)合血必凈注射液治療的臨床效果顯著，且CRRT聯(lián)合烏司他丁能改變重癥膿毒癥病人的血流動(dòng)力學(xué)狀況，顯著改善膿毒癥病人的肺、腎功能［10-11］。另外，烏司他丁聯(lián)合參麥注射液能改善膿毒癥病人心肌抑制作用，抑制炎性因子釋放［12］，且烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1對(duì)調(diào)節(jié)膿毒癥病人機(jī)體免疫、減輕炎癥反應(yīng)、控制病情有積極作用，可改善病人預(yù)后［13］。本研究也證實(shí)兩組病人治療后肺功能指數(shù)肺活量、氧合指數(shù)及MVV均明顯升高，APACHEⅡ及SOFA評(píng)分均明顯降低，且治療同時(shí)間點(diǎn)時(shí)觀察組病人的上述指標(biāo)比對(duì)照組病人變化更顯著，提示血液凈化聯(lián)合烏司他丁能有效改善膿毒癥急性肺損傷病人肺功能?；|(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑調(diào)控了肺組織的基質(zhì)重構(gòu)過(guò)程，且參與了肺組織損傷及修復(fù)過(guò)程［14-15］。自擬清肺承氣湯聯(lián)合烏司他丁治療重癥胰腺炎合并肺損傷具有較好臨床療效，可改善病人肺功能，增強(qiáng)免疫功能，降低低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1α）和MMP9表達(dá)水平［16］，且藥物能通過(guò)調(diào)節(jié)血漿和肺組織超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）及MMP9、TIMP1活性或含量改善急性肺損傷大鼠肺部病理?yè)p傷［17］。另外，烏司他丁可抑制MMP9等細(xì)胞因子的表達(dá)，改善肺毛細(xì)血管通透性、減少滲出，減輕水下爆炸致家兔急性肺損傷的程度，可有效治療急性肺損傷［18］。烏司他丁是絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有抗炎作用，且烏司他丁可通過(guò)減弱Toll樣受體4/核因子κB（TLR4/NF-κB）通路的激活來(lái)改善脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷［19］。同時(shí)，烏司他丁也通過(guò)抑制HMGB1在大鼠體內(nèi)的表達(dá)而減弱脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷，此過(guò)程也與其調(diào)控病人體內(nèi)炎癥反應(yīng)過(guò)程有關(guān)［20］。另外，百草枯中毒急性肺損傷的機(jī)制主要與氧化應(yīng)激、細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化及免疫系統(tǒng)炎癥級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)有關(guān)，丙酮酸乙酯可通過(guò)抑制該過(guò)程從而減輕急性肺損傷程度［21］。但是這些研究均未對(duì)治療和干預(yù)過(guò)程中基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的表達(dá)進(jìn)行分析。

3.3 本研究的主要結(jié)論及下一步工作本研究在分析血液凈化聯(lián)合烏司他丁對(duì)膿毒癥急性肺損傷病人肺功能的改善效果時(shí)也發(fā)現(xiàn)血液凈化聯(lián)合烏司他丁能有效改善膿毒癥急性肺損傷病人肺功能。但應(yīng)當(dāng)指出的是本研究納入的病例數(shù)相對(duì)較少，且采用的是單中心研究。在以后的研究中我們將進(jìn)一步增大納入的樣本量，并采用多中心進(jìn)行研究，為獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論提供臨床治療提供更多數(shù)據(jù)參考。