沈銳潮 盧 浩 熊共鵬

北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門(mén)醫(yī)院，福建省廈門(mén)市 361009

肝癌為常見(jiàn)惡性腫瘤，病情隱匿，早期無(wú)特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已至中晚期，具有較高病死率[1]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)為治療中晚期肝癌常用姑息療法，但單純TACE治療難以將腫瘤病灶完全根除，加之肝血竇豐富，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高[2]。阿帕替尼為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)抑制劑，具有高選擇性，可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移進(jìn)行阻斷，抑制腫瘤生長(zhǎng)[3]。本文選取我院中晚期肝癌患者89例，探究阿帕替尼聯(lián)合TACE的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)，選取2017年11月—2018年11月中晚期肝癌患者89例，根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組(n=51)與觀察組(n=38)。對(duì)照組女20例，男31例，年齡43～76歲，平均年齡(58.47±7.26)歲，Child-pugh分級(jí)：A級(jí)30例，B級(jí)21例，巴塞羅那肝癌分期(BCLC)：B期42例，C期9例；觀察組女15例，男23例，年齡42～78歲，平均年齡(59.13±7.49)歲，Child-pugh分級(jí)：A級(jí)22例，B級(jí)16例，BCLC：B期33例，C期5例。兩組基線資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；Child-pugh分級(jí)為A級(jí)、B級(jí)；BCLC分期為B期、C期；患者及家屬知情并簽署承諾書(shū)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙；化療禁忌證；大量腹腔積液；伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組：給予TACE治療。股動(dòng)脈穿刺插管，造影，對(duì)腫瘤位置、供血?jiǎng)用}走行等進(jìn)行明確，微導(dǎo)管(2.7F)超選至病灶供血血管，注入奧沙利鉑100mg+表柔比星20mg+碘油5～20ml混合乳化劑，并以PVA明膠海綿栓塞顆粒對(duì)供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，至供血?jiǎng)用}血流停滯。術(shù)后給予止吐、保肝等治療。

1.3.2 觀察組：于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103)，起始劑量500mg/d，口服，若患者可耐受，則維持原劑量；若發(fā)生明顯不良反應(yīng)，減量至250mg/d，不良反應(yīng)減輕后逐漸恢復(fù)原劑量。停藥時(shí)間≤30d，下1個(gè)周期TACE前4d停藥，術(shù)后4d繼續(xù)服用。1個(gè)月為1個(gè)療程，兩組均持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) (1)對(duì)比兩組療效。(2)對(duì)比兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平。(3)對(duì)比兩組不良反應(yīng)情況。(4)對(duì)比兩組治療前后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及凋亡相關(guān)因子P53、Caspase-8水平。空腹抽取靜脈血3ml，離心，取血清，VEGF以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，P53、Caspase-8以流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)均消失為完全緩解；靶病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%為部分緩解；出現(xiàn)新病灶或靶病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%為進(jìn)展；穩(wěn)定介于部分緩解、進(jìn)展之間。將完全緩解、部分緩解計(jì)入客觀緩解。

2 結(jié)果

2.1 療效 與對(duì)照組相比，觀察組客觀緩解率較高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比[n(%)]

注：兩組客觀緩解率比較，χ2=5.851，P=0.016。

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群 治療前兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較對(duì)照組高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

2.3 不良反應(yīng) 兩組栓塞綜合征(發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組手足綜合征、高血壓、蛋白尿、腹瀉發(fā)生率較對(duì)照組高(P<0.05)。觀察組3例出現(xiàn)重度手足綜合征，停藥并對(duì)癥處理，2周后恢復(fù)用藥；2例出現(xiàn)嚴(yán)重蛋白尿，停藥2周后恢復(fù)用藥。見(jiàn)表3。兩組其余患者不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]

2.4 VEGF、P53、Caspase-8 治療前兩組血清VEGF、P53、Caspase-8水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組血清VEGF水平較對(duì)照組低，血清P53、Caspase-8水平較對(duì)照組高(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清VEGF、P53、Caspase-8水平對(duì)比

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

3 討論

肝癌為最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病、病死率均較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球癌癥相關(guān)死亡原因中，原發(fā)性肝癌居于第2位[5]。肝癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移與新生血管形成具有密切關(guān)系，其中VEGF為最重要血管生成因子。TACE為治療中晚期肝癌的首選姑息療法，通過(guò)阻塞肝癌供血血管，阻斷肝癌細(xì)胞供血，使其缺血、壞死，但TACE無(wú)法將腫瘤細(xì)胞徹底殺滅，且刺激殘存腫瘤組織的VEGF表達(dá)，其轉(zhuǎn)移、侵襲性更強(qiáng)，進(jìn)而促使腫瘤血管重生。VEGFR-2與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。阿帕替尼為VEGFR-2抑制劑，可抑制VEGFR-2與ATP結(jié)合，進(jìn)而對(duì)VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移起到抑制作用，發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。故阿帕替尼、TACE聯(lián)用，可起到協(xié)同作用，彌補(bǔ)TACE的不足，改善預(yù)后。陸陽(yáng)等[7]研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝細(xì)胞癌，腫瘤客觀緩解率為68.2%，患者中位生存時(shí)間15個(gè)月，顯著優(yōu)于單純TACE治療。本文結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P<0.05)。表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者，可提高治療效果，糾正機(jī)體免疫功能紊亂。

阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)為劑量依賴性，本文中，兩組栓塞綜合征(發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組手足綜合征、高血壓、蛋白尿、腹瀉發(fā)生率較對(duì)照組高(P<0.05)，觀察組3例出現(xiàn)重度手足綜合征，停藥并對(duì)癥處理，2周后恢復(fù)用藥；2例出現(xiàn)嚴(yán)重蛋白尿，停藥2周后恢復(fù)用藥；其余患者不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。提示阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，安全性高。

有研究顯示，VEGF及凋亡相關(guān)因子Caspase-8、P53的表達(dá)與肝癌發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系，且對(duì)療效、預(yù)后評(píng)估具有重要意義[8]。Caspase-8、P53可繼發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在HepG2肝癌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。阿帕替尼應(yīng)用于肝癌患者，可作用于HepG2細(xì)胞，使Caspase-8、P53表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而對(duì)HepG2細(xì)胞遷移、生長(zhǎng)起到抑制作用。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組血清VEGF水平較對(duì)照組低，血清P53、Caspase-8水平較對(duì)照組高(P<0.05)。表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者，可調(diào)節(jié)VEGF、P53、Caspase-8表達(dá)，改善預(yù)后。

綜上可知，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者，可調(diào)節(jié)VEGF、P53、Caspase-8表達(dá)，改善免疫功能，療效顯著，且安全性高。