吳世禎

福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建省南平市 353000

近年來，隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，小細(xì)胞肺癌許多潛在分子靶點(diǎn)先后被闡明。目前抗血管生成是SCLC靶向治療主要研究方向之一。腫瘤血管生成是腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[1]。與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)相比，SCLC有更豐富的血管網(wǎng)絡(luò)，這使得經(jīng)過傳統(tǒng)有效的化療藥物治療后，剩余腫瘤細(xì)胞更有可能獲得血供而繼續(xù)生長。同時畸形的腫瘤血管使得化療藥物向腫瘤內(nèi)部輸送減少[2]。抗腫瘤血管治療聯(lián)合化療被認(rèn)為是最具有希望的SCLC一線抗腫瘤治療策略。本文就EP方案序貫阿帕替尼一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月—2018年6月我院收治的符合納入本實(shí)驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的84例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者。疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)：廣泛期小細(xì)胞肺癌患者需經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)及依據(jù)美國退伍軍人協(xié)會分期標(biāo)準(zhǔn)診斷[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲之間、性別不限； (2)經(jīng)肺穿刺活檢或纖維支氣管鏡活檢，組織病理學(xué)確診為廣泛期小細(xì)胞肺癌患者；(3)ECOG評分在0～2分；(4)至少有一個CT可測量病灶； (5)預(yù)期存活至少3個月以上；(6)外周血象及肝、腎功能在以下允許范圍內(nèi)(在治療開始前7d內(nèi)檢測)：白細(xì)胞(WBC)≥3.0×109/L或中性粒細(xì)胞(ANC)≥1.5×109/L；血紅蛋白(HGB)≥80g/L；血小板(PLT)≥100×109/L；肝轉(zhuǎn)氨酶(AST/ALT)<正常范圍高限的3.0倍；總膽紅素(TBIL)<正常范圍高限的1.5倍；肌酐(CREAT)<正常范圍高限的1.5倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)除小細(xì)胞肺癌之外的其他病理類型的腫瘤；(2)既往已接受過化療、放療等抗腫瘤治療；(3)伴有嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器損傷；(4)凝血功能障礙。(5)哺乳期或妊娠期女性。(6)既往患有嚴(yán)重的高血壓病，經(jīng)藥物治療仍難以控制。按照隨機(jī)表法分為對照組38例和實(shí)驗(yàn)組46例。實(shí)驗(yàn)組中男22例，女24例，年齡35～68歲，平均年齡(50.5±1.6)歲，吸煙 23例, 不吸煙23例；對照組中男20例，女18例，年齡36～69歲，平均年齡(51.0±1.5)歲，吸煙 19例, 不吸煙19例。兩組患者的基線資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 實(shí)驗(yàn)組給予EP方案化療6個周期，化療方案為：順鉑(70mg/m2d1)+ 依托泊苷(100mg/m2d1～3)，靜脈滴注，化療間歇期給予阿帕替尼(商品名：艾坦，生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140103)口服500mg/(人·d)，早餐后30min口服，以21d為1個治療周期。對照組接受6個周期EP方案化療，化療方案為：順鉑(70mg/m2d1)+依托泊苷(100mg/m2d1～3)，靜脈滴注，以21d為1個治療周期。給予全部患者初始治療前及每個治療周期結(jié)束后開始行下1個周期治療前均行增強(qiáng)CT掃描，及時根據(jù)檢查結(jié)果和患者的耐受性調(diào)整藥物劑量。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者總有效率、疾病控制率和不良反應(yīng)。(1)總有效率、疾病控制率：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評定[4]。自基線期評估后，目標(biāo)病灶全部消失定義為完全緩解(CR)；和基線期相比，目標(biāo)病灶最長徑之和減少超過30%定義為部分緩解(PR)；與治療開始以來所記錄的最小長徑之和相比，既不符合疾病進(jìn)展又不符合部分緩解的評判標(biāo)準(zhǔn)定義為穩(wěn)定(SD)；與治療開始以來所記錄的最小長徑之和相比，目標(biāo)病灶最長徑之和增加超過20%定義為進(jìn)展(PD)。總有效率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。(2)不良反應(yīng)：包括發(fā)生手足綜合征、高血壓、白細(xì)胞減少、蛋白尿及惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 將臨床中收集到的原始數(shù)據(jù)輸入Excel數(shù)據(jù)庫，使用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用率(%)表示，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，P<0.05時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者總有效率和疾病控制率對比 實(shí)驗(yàn)組中患者的總有效率為與疾病控制率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者近期治療效果及疾病控制率對比[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況對比 實(shí)驗(yàn)組患者中高血壓發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而兩組患者的手足綜合征、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、蛋白尿發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[n(%)]

3 討論

小細(xì)胞肺癌占所有肺癌比例為15%～18%，具有高度侵襲性，易于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞肺癌病情進(jìn)展迅速，近些年來在小細(xì)胞肺癌的治療上無論是化療還是靶向治療均缺乏有突破性的藥物，對于廣泛期小細(xì)胞肺癌，目前的中位生存期通常為9個月左右。雖然廣泛期小細(xì)胞肺癌對一線化療方案EP高度敏感，但大多數(shù)患者短時間就出現(xiàn)進(jìn)展復(fù)發(fā)，后線治療缺乏有效的手段，所以探索對小細(xì)胞肺癌有效的后續(xù)治療的選擇極其迫切。近些年來，隨著對靶向治療的研究深入,多種新型的抗血管生成藥物不斷涌現(xiàn)出來,血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular endothelial growthfactor receptor，VEGFR) 主要有3種，分別為VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。由于 VEGF/VEGFR-2 信號傳導(dǎo)通路在腫瘤血管生成中起重要作用，阻斷該信號通路并抑制腫瘤血管生成已經(jīng)成為腫瘤靶向治療的新方向?？鼓[瘤血管治療聯(lián)合化療被認(rèn)為是未來最有希望的SCLC一線抗腫瘤策略。然而，近年來SCLC的抗血管治療并未取得突破性進(jìn)展。王云清等[5]研究表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗延長患者PFS，但是并沒有像在非小細(xì)胞肺癌中那樣轉(zhuǎn)為OS的獲益。阿帕替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，能特異性結(jié)合 VEGFR-2，繼而抑制 VEGF 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，同時降低腫瘤微血管密度。

在本文中，實(shí)驗(yàn)組采用了EP方案序貫阿帕替尼一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌 , 按實(shí)體腫瘤臨床治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn) ,實(shí)驗(yàn)組中患者的總有效率、疾病控制率均顯著優(yōu)于對照組，反映出EP方案序貫阿帕替尼一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的有效性。實(shí)驗(yàn)組患者雖然高血壓的發(fā)生率明顯高于對照組，但都能以調(diào)整降壓藥物的方式進(jìn)行治療和逆轉(zhuǎn), 不良反應(yīng)可控制。阿帕替尼引起高血壓的機(jī)制目前尚未完全闡明，可能與藥物作用于血管內(nèi)皮有關(guān)，一般在口服阿帕替尼2周后出現(xiàn)。兩組其他不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。阿帕替尼作為小分子血管生成抑制劑, 在一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌中具有一定的客觀有效性和明顯的生存獲益, 患者耐受性良好，發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)率低。

目前，國內(nèi)外對于阿帕替尼治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的相關(guān)報道很少, 本文結(jié)果顯示, 阿帕替尼可以作為廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療靶向藥物，具有很好的治療效果，不良反應(yīng)的發(fā)生率也低，可以有效提高廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的生存期，值得臨床推廣應(yīng)用。隨著對阿帕替尼的研究不斷深入, 探求阿帕替尼聯(lián)合化療藥物的最佳的聯(lián)合方式，篩選出阿帕替尼聯(lián)合化療最佳的受益患者，同時，研究阿帕替尼的耐藥機(jī)制是將是以后研究的主要方向。