呂志倩 胡學(xué)鋒 魏偉宏 梁少波

晚期鼻咽癌患者病情嚴重,治療難度大,致死率高。在晚期鼻咽癌治療過程中,不僅需保證病情控制效果,盡可能延長生存期,還需改善患者生存質(zhì)量,減輕身心痛苦。目前同步放化療在腫瘤治療中的應(yīng)用逐漸增多,但晚期鼻咽癌實施同步放化療治療時患者疾病復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險仍較高,需尋求更為安全性有效的治療方法［1］。目前研究發(fā)現(xiàn)單克隆抗體類藥物對腫瘤細胞增殖具有一定干擾效果,可促進腫瘤細胞凋亡,也可提升放化療敏感性［2］。但尼妥珠單抗靶向治療與同步放化療結(jié)合治療局部晚期鼻咽癌的近期療效、安全性仍待研究證實。本研究選擇本科經(jīng)檢測為EGFR 過表達的局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者治療中,對25 例患者實施了同期放化療聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月～2019 年2 月本科經(jīng)檢測為EGFR 過表達的50 例局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者作為研究對象,采用計算機隨機分為聯(lián)合組和同期放化療組,每組25 例。聯(lián)合組患者年齡22～68 歲,平均年齡(43.3±11.5)歲；男女比例為14∶11；病理分期：Ⅲ期19 例,ⅣA 期6 例。同期放化療組患者年齡21～68 歲,平均年齡(43.4±11.8)歲；男女比例15∶10；病理分期：Ⅲ期18 例,ⅣA 期7 例。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比想。本課題經(jīng)倫理委員會批準。

納入標準：經(jīng)病理檢查確診為局部區(qū)域晚期鼻咽癌者：病理為非角化癌或未分化癌,完善相關(guān)檢查確定腫瘤分期為Ⅲ～ⅣA 期［7th 美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟(UICC)分期］的初診鼻咽癌者(經(jīng)檢測為EGFR 過表達者)；一般情況較好Karnofsky(KPS)評分≥70 或美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)分級0～2 級］者；一般資料完整者；意識清晰者；可進行正常言語溝通及用藥者；患者及家屬了解并簽署知情同意書。排除標準：入組前肝腎功能異常者；其他嚴重組織、器官、系統(tǒng)病變者；年齡≥70 歲者；病理為角化癌者；其他惡性腫瘤病史者；孕產(chǎn)婦；哺乳者；存在放化療史者；治療配合度較差、精神障礙者；中途停止治療、失訪者。

1.2 方法 同期放化療組患者實施同期放化療治療。放療方案：調(diào)強放療計劃,照射劑量：鼻咽原發(fā)灶腫瘤68～72 Gy,頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)66～70 Gy,頸部預(yù)防量50～54 Gy；用VARIAN 直線加速器治療,連續(xù)外照射,1.80～2.12 Gy/次,1 次/d,5 d/周?；煼桨福?0 mg/m2順鉑(Hospira Australia Pty Ltd,注冊證號H20090521,規(guī)格：50 mg/50 ml/瓶),放療期間1 次/周,連續(xù)治療7 次。

聯(lián)合組患者實施同期放化療聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療,放化療方案與同期放化療組相同。另給患者靜脈滴注100 mg 尼妥珠單抗注射液(百泰生物藥業(yè)有限公司,國藥準字S20080001,規(guī)格：50 mg/10 ml/瓶),在放療期間實施治療,1 次/周,連續(xù)治療7 次。

治療結(jié)束后3 個月均行定期復(fù)查隨訪(隨訪率為100%),以觀察近期療效等指標。

1.3 觀察指標及療效判定標準 比較兩組患者近期療效、治療前后腫瘤學(xué)指標、急性毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 近期療效 在治療前、治療結(jié)束時、治療后3 個月時檢查鼻咽頸部磁共振(MR)、鼻內(nèi)鏡,使用世界衛(wèi)生組織(WHO)實體腫瘤客觀療效評定標準(RECIST)評定,包括完全緩解(CR)：病灶完全消退且維持時間＞4 周,無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：病灶最長徑之和縮?。?0%,且維持時間＞4 周,無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定(SD)：處于PR、疾病進展(PD)之間；PD：病灶最長徑之和增加＞20%或有新病灶出現(xiàn)［3］。腫瘤局部控制率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤學(xué)指標 在治療前、治療結(jié)束時、治療后3 個月時分別采集晨血,實施離心分離后,取血漿置于-20℃下保存,檢測患者血漿EBV-DNA 水平,使用廣州達健生物科技有限公司生產(chǎn)的EB 病毒熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)檢測試劑盒測定。

1.3.3 毒副反應(yīng) 根據(jù)美國國立癌癥研究所常規(guī)毒副反應(yīng)(NCI-CTC)3.0 標準評價毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 聯(lián)合組患者腫瘤局部控制率高于同期放化療組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后腫瘤學(xué)指標比較 治療前,兩組患者血漿EBV-DNA 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后3 個月,兩組患者血漿EBV-DNA 水平均低于本組治療前,且聯(lián)合組低于同期放化療組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間消化道反應(yīng)(2～3 度)、骨髓抑制(2～3 度)、放射性損傷(2～3 級放射性黏膜炎、放射性皮炎)、肝腎功能損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表1 兩組患者近期療效比較［n(%)］

表2 兩組患者治療前后腫瘤學(xué)指標比較(±s,copies/ml)

表2 兩組患者治療前后腫瘤學(xué)指標比較(±s,copies/ml)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與同期放化療組治療后3 個月比較,bP＜0.05

表3 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

鼻咽癌發(fā)生率較高,且該病惡性程度較高,腫瘤侵襲性及浸潤性較強,病情進展較迅速,且發(fā)病部位都較為隱匿,許多患者確診時已經(jīng)達到中晚期,治療難度較大。目前放療在鼻咽癌患者治療過程中運用廣泛,實施同步放化療可從不同途徑抑制腫瘤,在晚期鼻咽癌患者治療中應(yīng)用廣泛,但患者遠期療效仍不佳,需尋求更為有效的方案［4］。

目前臨床對于EGFR 的研究逐漸深入,藥理研究顯示EGFR 是一種跨膜糖蛋白,分子量為170KD,其胞內(nèi)區(qū)具有特殊的酪氨酸激酶活性。當前研究已經(jīng)證實EGFR 的表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián),因此EGFR 可作為腫瘤治療的靶點,為腫瘤治療提供了新方向［5,6］。鼻咽癌患者中多存EGFR 過表達狀況。而尼妥珠單抗是針對惡性腫瘤研究出的功能性單抗藥物,可阻斷EGFR 與其配體的結(jié)合,對EGFR過表達的腫瘤具有抗血管生成、抗腫瘤細胞增殖,促進腫瘤細胞凋亡作用；且其可介導(dǎo)免疫效應(yīng),對腫瘤也具有直接殺傷效果［7,8］。

本研究中所監(jiān)測的EBV-DNA 水平與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián),EBV 病毒感染后極易在口咽上皮細胞內(nèi)增殖,并導(dǎo)致B 淋巴細胞感染,嚴重時也會隨血液達到全身,引起全身感染,鼻咽癌的發(fā)生與EBV-DNA 大量增殖存在關(guān)聯(lián),EBV-DNA 水平越高可顯示鼻咽癌癌細胞越活躍,可作為相關(guān)指標輔助觀察鼻咽癌的診治療效與預(yù)后。

本研究中,聯(lián)合組患者腫瘤局部控制率為92.0%,高于同期放化療組的68.0%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后3 個月,兩組患者血漿EBV-DNA 水平均低于本組治療前,且聯(lián)合組(2014.5±417.2)copies/ml 低于同期放化療組的(3148.5±587.3)copies/ml,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明通過尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療可提高腫瘤局部控制率。分析原因是聯(lián)合治療可從不同途徑抑制腫瘤,控制病情,其尼妥珠單抗可抑制EGFR 過表達,提升放化療敏感性,進一步保證治療效果,提升腫瘤控制效果［9,10］。兩組患者治療期間消化道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性損傷、肝腎功能損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。說明聯(lián)合治療不會增加不良反應(yīng)風(fēng)險,安全性良好。

綜上所述,局部區(qū)域晚期鼻咽癌實施同期放化療聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療可提高腫瘤局部控制率,且不增加毒副反應(yīng),但仍需在臨床診療工作中繼續(xù)觀察和總結(jié)。