曾超，黃鶴2，湯振，張起維，王偉強

(1. 皖南醫(yī)學院研究生院，安徽 蕪湖 241000；2. 皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241000)

1895 年倫琴發(fā)現 X-射線，之后開創(chuàng)醫(yī)學影像學，迄今已有1個多世紀。在這1個多世紀以來，醫(yī)學影像技術在不斷的發(fā)展中經受了種種困難，也取得了諸多新的成就。目前，醫(yī)學影像技術是最常使用的一類通過無創(chuàng)獲取人體組織器官信息和協(xié)助診斷疾病的重要方法。目前的成像方法主要是對腫瘤的形態(tài)特征進行半定量提取[1]，但這些方法不能對腫瘤的異質性做出準確判斷，因此新概念“影像組學”(radiomics)應運而生[2]，即:用高通量的方法從影像圖像的感興趣區(qū)域(ROI)中提取大量的影像特征并進行相關分析[3]，并轉換為可發(fā)掘的高保真數字化數據，通過將數據量化分析得到影像圖像中某些特殊征象與疾病本身病理生理改變的相關關系[4]，最終將數百萬級患者的數字圖像進行大數據分析，置入數據庫，并通過高通量自動化數據分析發(fā)掘量化影像特征，以評價腫瘤在基因、細胞、組織及器官等層面上的各種亞型[5]。

直腸癌是全球常見惡性腫瘤，在我國直腸癌發(fā)病率亦較高。現如今社會經濟條件好轉，人們的飲食結構改變，直腸癌的發(fā)病率在逐年升高，發(fā)病年齡逐漸呈現年輕化。直腸癌早期常無特異性表現，因此大多數患者發(fā)現時已發(fā)展到中晚期，在治療過程中飽受身體與精神上折磨。直腸癌具有惡性程度高、轉移早、擴散快、治療模式多樣、術后生存率低等特點，如何治療使患者的獲益最大化成為一大難題。直腸癌治療的最終目標是最大的局部控制和總體的長期生存率提高[6]。但治療效果欠佳，5年生存率低、術后局部復發(fā)、術后生活質量差，尤其對于低位直腸癌患者而言，腹部結腸造口給術后生活帶來的不便仍是目前難題。目前直腸癌的診治方式仍以手術為主，手術方式選擇方案較多，但骨盆解剖復雜，手術操作空間小，且選擇不同的手術方式將可能影響排尿及性功能等，甚至可能影響術后生存時間[7]。因此術前準確分期分型，進而選擇手術方式，保證腫瘤根治效果，盡可能保留肛門括約肌功能，避免永久性造瘺，減少術后并發(fā)癥，就顯得至關重要。實驗室指標如 CEA(carcinoembryonic antigen)等腫瘤標記物對于腫瘤分期并無特異性[8]，得依賴于影像學檢查。目前常用的影像學檢查包括磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、超聲內鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)、PET-CT等。中國結直腸癌診療規(guī)范(2017 年版)中推薦MRI作為直腸癌常規(guī)檢查項目。對于有MRI 禁忌證的患者，可行 CT 增強掃描[9]。MRI和多排螺旋CT聯(lián)合建立的可視化模型可以評估直腸癌及淋巴結的生物學特征。初期直腸癌(T2及以下)診斷，以EUS為推薦檢查方式[10]。隨著影像組學新概念的提出及醫(yī)學影像定量化分析預測方法的發(fā)展，直腸癌研究進入了快車道，貫穿于結直腸癌診療的全過程[11-12]。因此，就影像組學技術應用于直腸癌診斷中的研究現狀作一綜述。

1 影像組學在直腸癌診斷中的應用

影像組學通過對影像圖像的數據量化分析，對腫瘤進行分期預測，有助于臨床術前腫瘤的診斷、療效評價及預后評估。目前個體化治療是直腸癌的治療主流方向，包括內鏡下切除、開放或腔鏡下局部切除術或根治性手術及放化療等[13]。目前公認的“金標準”病理分期只能在術后獲得，對于術前影像學診斷的準確性仍有爭議，尚沒有統(tǒng)一標準的術前影像分期手段及方法，現有研究證實影像組學可以日臻完善這一現狀。

1.1MRI在直腸癌診斷中的應用 目前，國內外學者對直腸癌的影像組學研究主要集中在腫瘤分期、轉移早期評價、紋理特征提取及療效預測等方面[14]。對于消化道等空腔臟器，MRI具有高敏感性、檢查方式較為簡單、檢查時范圍廣、圖像偽影少等優(yōu)勢。目前普遍認可采用的高分辨率 MRI 能對直腸癌進行較為準確分期[15-16]，徐從斌[17]研究認為MRI 對T分期評估總準確率為 63.75%，但對T3期腫瘤的準確率低于50%。MRI對腫瘤N分期評估總準確率為 71.25%，其中N2分期的準確率較低，MRI在直腸癌術前分期中具有較高的應用價值。MERCURY Study Grou-p[16]研究認為，直腸癌T3期的預后取決于腸壁外擴深度，通過薄層MRI掃瞄可以精確測量壁外腫瘤最大擴散深度(maximal extramural depth，MED)，獲得準確的術前預測。薄層MRI成像的兩個主要優(yōu)點是能夠區(qū)分惡性組織、固有肌層和清晰的腸系膜筋膜。崔書發(fā)等[18]研究認為通過術前 MRI診斷直腸癌T分期與術后病理T分期一致總體準確率為86.67%。Kappa檢驗提示k=0.703，P<0.0001，MRI術前診斷T分期與術后病理診斷 T 分期具有很強的一致性。身體質量指數(body mass index，BMI)對MRI術前T分期有影響且相關。BMI指數越小，其術前T分期診斷準確性越高，說明脂肪組織是影響MRI分期因素之一。不同BMI患者在MRI直腸腸壁肌層外緣與病灶侵犯的外緣距離(D1)和所在平面中直腸系膜的厚度(D0)的比值(DI/D0)無相互影響，說明BMI與直腸系膜浸潤程度無關。Zhang等[13]分析517例局部進展期直腸癌患者MRI圖像，研究發(fā)現，MRI定義的壁外靜脈侵犯(EMVI)狀態(tài)可以得到可靠的評估，并有可能成為復發(fā)和整體復發(fā)的獨立預后因素，且與患者局部和遠處腫瘤復發(fā)及整體死亡的風險變大有關。MRI不僅可以預測術前TNM分期，也可預測新輔助放化療后患者預后。崔春艷等[19]發(fā)現直腸癌患者放化療前MRI的T分期是無瘤生存率(disease-free survival，DFS)的獨立預測因素。研究了131例新輔助放化療后的患者，通過2～51個月隨訪，發(fā)現放化療前MRI的T分期可以預測預后，但放化療后的T分期和預后無關，同時MRI的N分期對預測預后仍有不確定性。影像組學不僅預測腫瘤分期，還可以通過分析大樣本圖像，提取圖像特征，降維分析，得到具有腫瘤特征的圖像特征。上海長海醫(yī)院李智慧等[20]從 109例直腸占位性病變患者的MRI T2WI圖像中提取的1014個影像組學特征，采用方差閾值法和單變量特征選擇后減少到30個，經降維分析得到11個特征參數與直腸腫瘤良惡性鑒別相關：一階統(tǒng)計特征5個，紋理特征6個，采用80%樣本建立隨機森林、決策樹、K 近鄰、邏輯式回歸4種機器學習模型，利用20%樣本對模型準確性進行驗證，研究表明影像組學模型有助于鑒別直腸良惡性腫瘤。在直腸壁固有肌層以外出現的血管，即認為腫瘤有壁外血管侵犯(extramural venous invasion，EMVI)，與局部復發(fā)、遠處轉移、預后、總體生存率密切相關。MRI增強掃描可觀察腸壁外血管走行，其敏感性較低。張海平等[21]認為動態(tài)增強 MRI(dynamic ontrast-enhanced MRI，DCE-MRI)可通過參數量化來反映血流動力學改變，進而反映腫瘤微血管及通透性改變。通過對76 例患者MRI圖像分析定量參數：容量轉移常數(volume transfer constant，Ktrans)和血管外細胞外容積分數(volume fraction of extravascular extracellular space，Ve)值，發(fā)現Ktrans、Ve值越高，其腫瘤分化程度越低，淋巴結轉移可能性越高，同時直腸癌EMVI陽性組的T分期顯著高于陰性組，且更易發(fā)生淋巴轉移。

1.2螺旋CT在直腸癌診斷的應用 目前公認MRI是直腸癌常規(guī)檢查項目，但對于有MRI 禁忌證的患者，可行CT 增強掃描[9]。葉波[22]利用多層螺旋CT研究直腸癌TNM分期，研究表明多層螺旋CT診斷T分期和N分期與手術病理結果一致性較強，而M分期一致性非常強。在直腸癌淋巴結轉移的CT圖像中，過去研究主要集中在腫大淋巴結的大小和數量，但無法區(qū)別是否為腫瘤轉移淋巴結。陳立達等[23]研究93例直腸癌患者，發(fā)現直腸癌增強CT靜脈期淋巴結的最小CT值是直腸癌淋巴結轉移的危險因素。測量腫大淋巴結最小CT值，CT值越低，越有可能發(fā)生轉移，強化越不均勻，轉移概率越大。發(fā)現CT圖像中腫瘤特殊征象，是促進影像組學發(fā)展的基石。 Liang C等[24]用 LASSO 回歸模型對 494 例結直腸癌患者術前的 CT圖像進行影像組學研究，獲得16個可以區(qū)分早晚期結直腸癌的影像特征，ROC曲線下面積0.792，表明影像組學特征可有助于術前分期。Hu P等[25]從直腸癌CT影像中提取了775個紋理特征，通過驗證后發(fā)現其中496個紋理有高度可重復性(ICC≥0.8)，225個紋理有中度可重復性 (0.8>ICC≥ 0.5)，說明影像組學特征可以應用于大多數腫瘤患者。Lee SJ等[12]通過對29例直腸癌肝轉移患者和60例沒有肝轉移患者進行CT監(jiān)測掃描，對比發(fā)現肝紋理特征的變化無法預測其直腸癌發(fā)展進程，說明轉移灶影像學改變與原發(fā)病灶無明顯聯(lián)系。CT不僅作為腫瘤術前分期的方法，也可作為術后隨訪手段之一。劉洪雁等[26]發(fā)現低劑量多層螺旋 CT(multi-slice spiral computed tomographic colonography，MSCTC)能發(fā)現腸腔內、腸壁的早期病變，還能發(fā)現腸外病變，但 MSCTC較傳統(tǒng)腸鏡相比，無法取得病理組織進行確診，在腸道準備不足和充氣情況不佳時可能會產生假陽性及假陰性結果，這些因素直接影響診斷準確性，因此，MSCTC可作為一項術后隨訪措施[27]。CT雖操作簡單，應用廣泛，且可明確判斷腫瘤浸潤深度與周圍臟器界限及腫大淋巴結，但無法明確顯示淋巴結內部結構，因此難以區(qū)別轉移性淋巴結和周圍炎性增生淋巴結。

1.3EUS在直腸癌診斷中的應用 直腸癌手術方法多樣，就低位直腸癌而言，在腫瘤根治切除的基礎上，能否保留肛門決定了患者術后生活質量。EUS較普通內鏡而言，有不可比擬的優(yōu)勢。可以通過內鏡直接觀察消化道腔內的腫瘤表面形態(tài)，也可通過超聲掃描觀察管壁結構及周圍鄰近組織，從而得出影像學分期。EUS主要用于評估腫瘤浸潤腸壁的層次和深度，一般不用于評估是否有遠處轉移[17]。李天梁等[28]研究發(fā)現，使用EUS和MRI診斷直腸癌準確率在T1、T2和T3期時明顯高于CT，在T4期、N分期三者的準確率無明顯差異。早期直腸癌 MRI和EUS的檢查準確率要高于CT，在直腸癌中晚期，三種檢查方法均能做出診斷。鄭少坤等[29]通過對 87 例手術切除的低位直腸癌患者術前行EUS檢查，發(fā)現79例EUS的T分期結果與手術病理分期結果一致，75例N分期結果與手術病理分期結果一致。說明EUS的T、N分期與手術病理分期結果一致性較好，可以較為準確判斷腫瘤的TN分期。Marone P等[30]研究發(fā)現，EUS對直腸神經內分泌瘤(rectal neuroendocrine neoplasms，NENs)的診斷具有較好的敏感性，可以有效地評估直腸腫瘤和評估黏膜下腫瘤的原始層，但特異性差，可與其他病例鑒別診斷。徐從斌[17]研究認為消化道管壁對超聲的反射能力具有特異性，可以準確判斷腫瘤在腸壁的浸潤深度，但超聲穿透能力較弱，因此無法良好評估腫瘤淋巴結轉移和遠處轉移。EUS也有一定缺點，例如EUS的超聲頻率高，對于分期越晚的腫塊，腸壁周圍淋巴結和壁外病變境界越不清晰[28]。

1.4其他檢查在直腸癌診斷中的應用 鋇劑造影僅能顯示出腸道病變黏膜，對于腸壁浸潤深度和是否淋巴結轉移不能顯影。PET-CT檢查費用過高，一般不作為常規(guī)檢查項目，但對于有肝、肺、骨轉移的患者，PET-CT可作為一種有效檢查手段。

1.5檢查方式優(yōu)缺點 MRI對軟組織具有高敏感性，可以清晰辨別侵犯的深度和周圍臟器，對于腫瘤準確分期具有不可比擬的優(yōu)勢，但是對于周圍脂肪組織難以區(qū)別[17]，對于轉移灶的檢查檢出率仍有待提高。CT不僅可以檢查出原發(fā)病灶，也可發(fā)現轉移灶，但對于淋巴結內部結構顯示不清，在判斷淋巴結轉移上有一定局限性。EUS能顯示腸壁層次和直觀病灶表面，較準確判斷腫瘤浸潤程度和周圍淋巴結受累程度，但無法對是否有遠處轉移作出判斷，同時對腸管可能造成出血、破潰等副損傷，處于較晚期的患者不宜使用[19]。MRI檢查應用普遍，簡單且無創(chuàng)，可作為首選檢查方法，再利用CT或 EUS 作為輔助檢查，做出術前準確診斷。

2 挑戰(zhàn)與展望

2.1大數據與數據共享 臨床數據龐大，因果變量關系復雜，影像組學對于某一腫瘤進行特征提取時往往可以獲得成千上萬的特征，但可反復驗證的數據相對較少，且對特征反向驗證時僅有上百例病例，兩者比例懸殊，即數據分析中的“維度災難”問題[31]。如何從復雜數據中選擇有效部分，這需要投入大量人力和計算機進行反復驗證。機器學習可解決大數據的問題，但目前仍有缺陷: 有效數據相對較少，難以建立因果關系的映射。它雖然能給出關于疾病的分析結果，卻不能給出推理證明[32]。

建立基于影像組學的數據庫，如何將多個中心進行圖像數據共享將成為一大挑戰(zhàn)。多中心試驗具有不同患者群體，可創(chuàng)建覆蓋人群廣、數據多的數據庫，以獲得統(tǒng)計能力[31]。數據共享是所有生物醫(yī)學研究者的共同挑戰(zhàn)，不僅要克服文化差異、管理體制、個人素養(yǎng)等社會問題，還有數據安全、數據傳輸、數據保存等技術問題。

2.2數據標準化 目前常用的CT、MRI等均可用作數據特征的挖掘，但有關研究發(fā)現：機器平臺、重建算法、掃描序列、成像參數等對數據特征篩選和驗證產生影響[33]。因此，在影像組學的研究過程中，需要考慮到不同個體、檢查機器、檢查人員、檢查方式對影像特征的影像，并探究其影響規(guī)律。

3 小結

影像組學概念的提出，對于發(fā)展精準醫(yī)療產生了巨大的推動作用，短短數年間，在腫瘤分期、預后分析等方向的研究上取得初步成果，使得影像組學不僅可以提高早診率，而且能改善療效和預后。影像組學作為一門多學科融合而來的新興學科，存在很多有待于解決的問題：研究設計缺乏統(tǒng)一標準，結果驗證缺乏標準，沒有完整的數據庫等，因此，需要更多嚴格的前瞻性研究，應用標準化技術建立完整獨立的數據庫，相信在廣大醫(yī)師同仁的共同努力下，可以通過影像組學帶來醫(yī)學的重大革命。