大約在10年前我們開始研究腸道菌群，還記得在2007年的時候，我接到了任務，加入微生物群的研究組。在過去10年當中我們有了很多進展，我們得到了數(shù)據(jù)，有了一些成果，并且也了解了里面包含的挑戰(zhàn)，還有更多的東西需要發(fā)現(xiàn)和探索，我們還僅僅是剛剛進步。在這個過程中有很多驚喜的發(fā)現(xiàn)，其中之一就是新的測試技術產生出大量的數(shù)據(jù)，中國在這方面作出了很大的貢獻。

2007年我們做了一個規(guī)劃，希望有24個樣本可以進行測序，這是當時定下的目標，結果一年之后中國的華大基因已經(jīng)做到了124個測序，在當時來說是非常驚人的量。

微生物群和人類健康息息相關

說到我們的腸道菌群指的就是一個微生物的社區(qū)，每次我們說Microbiome就是人體內微生物菌群，在大多數(shù)的情況下就是特指腸道內的微生物群，這個微生物群非常復雜，即便在今天還是沒有辦法把所有的微生物，或者體內微生物進行體外培養(yǎng)?，F(xiàn)在有數(shù)以百萬計基因已經(jīng)在不同項目當中被發(fā)現(xiàn)，大部分都是來自人體腸道內的微生物，如果我們比較微生物的細胞和人體細胞，它的數(shù)量幾乎是一樣的。

我之前提到的研究組Meta當時有幾個大的項目同時進行，但是其中之一是Meta HIT，是歐盟計劃，也有中國合作伙伴參與，還有美國的人體基因組的一個項目，兩個項目不一樣，Meta HIT主要是測序，了解基因的多樣性，美國項目更多是要了解不同社區(qū)人群當中的差異。我們相互參考，相互學習。Meta HIT第一次發(fā)表的論文，是突破性的發(fā)現(xiàn)，被引用了數(shù)千次，這是第一次找到了我們所做的124個測序的基因目錄。我們看到的是微生物群的豐富性非常重要。

我們發(fā)現(xiàn)一個內容，如果微生物菌群多樣性低，它的穩(wěn)定性也會比較低，同時也會導致疾病，特別是炎癥的反應。還有一些炎癥的指標、代謝的指標跟微生物菌群多樣性低是聯(lián)系在一起的，兩者之間有很強的相關性。之所以我們對于微生物群研究這么讓人激動，因為我們發(fā)現(xiàn)微生物和人類健康是息息相關的，有一些疾病和它有關系，這是我們原先沒想到的，我們可以很好地做總結。

說到微生物群會想到的就是微生物的基因非常多樣化，自己都有代謝的潛力，可能比人體的潛力要更大、更豐富，人體可能有25萬個基因，但是微生物有幾百萬甚至是更多不同的基因，所以它的潛在能力是非常大的，對于生物或者藥物來說有各種不同的可能，而且吃東西下去的時候首先接觸到的是腸道微生物，首先是接觸點，所以微生物有特殊的作用。全球各地的臨床實驗在一個領域非?；钴S，在美國、歐洲和亞洲，今年的數(shù)據(jù)亞洲會更多，而且亞洲很多都會集中在中國，我們一項很重要的工作就是聚焦代謝類疾病，特別是二型糖尿病，二型糖尿病在世界各地都是非常常見的疾病，大約有5億的人口患病，不僅僅是在西方國家，現(xiàn)在最高的比例是在阿拉伯地區(qū)，它的發(fā)病率最高，這是第一個被證明跟微生物群相關的一種疾病。

我提到相關性的概念，健康人群和患病人群微生物群是有差異的，但是微生物群和疾病之間并不是因果關系，只是說有相關性。因為跟人類基因學不一樣，微生物的菌群基因或者微生物群會變化，當?shù)貌≈罂赡苁俏⑸锶喊l(fā)生變化，也可能微生物群變化之后得了疾病，只是代表一種相關性。在各地的研究當中都有發(fā)現(xiàn)二型糖尿病和腸道微生物菌群有相關性的，而且我們發(fā)現(xiàn)使用治療糖尿病的藥物可以解釋差異。

當我們想要證明疾病是否對微生物群有影響的時候，我們發(fā)現(xiàn)某種藥物導致了腸道菌群的改變，所以并不是微生物菌群變化導致疾病發(fā)生，而是對疾病的治療過程導致了微生物菌群的改變。之后我們又做了一項其他的研究，這些人還沒有得糖尿病，但是血糖比較高，在這個時候我們也想研究微生物群的代謝是不是跟疾病也有關系。我們做了比較復雜的數(shù)據(jù)的分析。

用基因組描述微生物

為了減少微生物群數(shù)據(jù)的復雜性，我們使用宏基因組的概念，就是并不知道里面所有的樣本基因。我們有一個原則，如果兩個基因都在染色體上，它們在任何一個樣本當中的豐裕度差不多，它們豐裕度一致，讓我們看到了之前沒有看到的成果。我們看看樣品、看看測序，可以看到不同的語境，就得出相應的結論，大家也可以看到我們采用的樣本非常多，這樣讓我們在微生物群樣品當中可以獲得很多的信息。

如果要運用基因組描述微生物，可以找到相應的比較好的參照。運用這樣的技術、運用宏基因組的物種，幾乎有90%的樣品甚至是95%的樣品可以找到參照組。我們看看具體的理念是如何使用的？這是一個基因是在1200個樣品當中使用的豐裕度，和第一個基因組類似有4000個不同基因，它們的豐裕度和類似于第一個基因組，這也就是我們所謂的宏基因組種。通過一系列技術在人體的菌群當中找到1500種不一樣的菌群，可以用這樣的手段來進行測試參照。但是一方面我們可以找到一定的參照，與此同時又可以找到新的品種，我們可以看到一系列分類的標記，這樣就知道我們的基因組是可以如何進行分類和參照的。

我們可以看到在亞種的層面當中有非常準確的配對率，有一些菌群的亞種做得比較好，但是在其他的菌群當中并不是的，比如說我們在雙歧桿菌有宏基因組測序當中有2000個基因做到比較好的參照，所以它的參照率可以大于80%在嬰兒的腸道菌群亞種當中看到類似的數(shù)據(jù)。如果看看更大情況，有很多的基因可以通過分類標記來完成相應的分類，但是還有很多的微生物群依舊沒有辦法通過技術手段來做到的。

更好地發(fā)現(xiàn)關聯(lián)性

如果我們回到糖尿病的案例當中，我們有600萬不同的基因，有各種各樣的微生物群，所以我們把糖尿病一種激素進行關聯(lián)，把它的相關代謝物和疾病進行關聯(lián)。我們在代謝物當中看到有一些糖尿病的前兆的標志，這是氨基酸的標志，這些標志是在高血糖人群當中可以看到非常典型的氨基酸，我們也碰到很多技術不奏效的時候，因為比如說我們運用的是糞便的樣品，而不是使用小腸的樣品，這樣可能導致技術失效或者手段并不能發(fā)揮好的作用。但是或許有方法論不一樣的，因為在個體當中生產出來的物種不一樣，這樣如果我們一概而論很有可能很多聯(lián)系建設不起來。

我們從微生物顯微鏡的角度來看，可以看到叢林原則或者草原原則，想要知道哪些微生物群是掠食者，是站在食物鏈頂端的？在腸道微生物群當中也有類似的目標，因為每個個體當中可能有不一樣的掠食者，站在食物鏈頂端的微生物群也不相同，所以它的關聯(lián)性有可能并不是完全一樣的。如果看一下它們的運作群體，分組有可能不一樣，對于統(tǒng)計來說并不是一件很好的事情，比如說可能有三個物種進行分類，或許發(fā)現(xiàn)有700個物種和它們很類似的，但是如果再乘以系數(shù)很有可能意味著有3億多個不同的基因，很有可能進行相應的關聯(lián)，這件事情就會使得關聯(lián)性的效果大打折扣。

我們也有一系列的案例發(fā)現(xiàn)，功能比較類似的微生物會有類似的表征，與此同時它們還有自己的標志，也就意味著這些類似的功能也是非常好的特性傳遞的媒介，所以如果我們把數(shù)據(jù)融合在一起有非常好的結論。

我要特別感謝共同研究的國際團隊，正是我們共同的努力，才有了今天的成果。［本文根據(jù)H.Bjorn Nielsen在2019浦江創(chuàng)新論壇未來（科學）論壇——“無處不在的微生物群”分論壇現(xiàn)場錄音整理，未經(jīng)本人審定］