魏曉強(qiáng) 王俊杰 唐猛

作者單位：266042 青島 青島市中心醫(yī)院1婦科，2婦瘤科，3胸外科

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一。2015年統(tǒng)計(jì)資料顯示，宮頸癌發(fā)病率在我國(guó)女性惡性腫瘤中居第7位，其中60～74歲患者約占19%［1］。老年宮頸癌患者由于性生活減少，無明顯癥狀，宮頸癌篩查依從性較差，因此往往難以早期發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良。此外，老年患者常合并糖尿病、心血管疾病等，對(duì)手術(shù)及放化療的耐受性較差。以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療是65歲以上老年宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［2］。研究證實(shí)免疫炎癥反應(yīng)與惡性腫瘤關(guān)系密切［3］。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）已被證實(shí)與食管癌［4］、胃腸道腫瘤［5-6］、乳腺癌［7］、子宮內(nèi)膜癌［8］等預(yù)后有關(guān)。在宮頸癌放療及同步放化療療效的研究中亦發(fā)現(xiàn)治療前NLR與放化療療效相關(guān)［9］，但NLR在老年中晚期宮頸癌患者的研究鮮有報(bào)道。本研究探討治療前NLR與老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者同步放化療療效的關(guān)系及其對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2018年12月于青島市中心醫(yī)院就診的老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者為研究對(duì)象，所有患者均接受并完成同步放化療。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)宮頸活檢病理確診；⑵年齡＞65歲［10］；⑶FIGO分期（2009年版）為ⅡB～ⅢB期；⑷入組前未接受任何抗癌治療；⑸KPS評(píng)分≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴放療后30 d內(nèi)出現(xiàn)急性嚴(yán)重并發(fā)癥或者死亡；⑵放療前合并全身感染或使用抗生素類藥物；⑶合并肝硬化、血液性疾病或自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病。共入組103例患者，年齡 65～78歲，平均年齡（70.2±3.6）歲；ⅡB期53例，ⅢA期24例，ⅢB期26例。本研究經(jīng)青島市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法與分組

于同步放化療前1周采集患者外周血行血常規(guī)檢查，記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算NLR值。以NLR為檢驗(yàn)變量，生存狀態(tài)為狀態(tài)變量繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），結(jié)果顯示最佳截點(diǎn)值為3.48，對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積、敏感度及特異度分別為0.846、79.2%、76.0%，見圖1。根據(jù)最佳截點(diǎn)值分為高NLR組（NLR≥3.48，n=52）和低 NLR 組（NLR＜3.48，n=51）。

圖1 NLR評(píng)估老年中晚期宮頸鱗癌患者同步放化療療效的ROC曲線Fig.1 ROC curve of NLR to evaluate the efficacy of concurrent chemoradiotheraphy in elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma

1.3 觀察指標(biāo)

同步放化療治療3個(gè)月后根據(jù)WHO實(shí)體瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［11］判斷療效，分為完全緩解（CR）：腫瘤實(shí)體病灶完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大直徑與最大垂直橫徑的乘積縮小大于50%，其他腫瘤病灶無增大，無新腫瘤病灶出現(xiàn)，維持4周以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%以上并小于50%，無新腫瘤病灶出現(xiàn)，維持4周以上；疾病進(jìn)展（PD）：新腫瘤病灶出現(xiàn)或原有腫瘤病灶增大，兩徑乘積增大大于25%。總有效率（RR）=［（CR+PR）/總例數(shù)］×100%。

1.4 隨訪

完成治療后，通過門診、電話定期隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，持續(xù)2年；后續(xù)每3～6個(gè)月隨訪1次，隨訪時(shí)間截至2019年5月31日，隨訪時(shí)間為6～65個(gè)月，無失訪患者，隨訪期間死亡53例。總生存時(shí)間（OS）定義為治療完成至患者死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank檢驗(yàn)比較兩組患者生存時(shí)間，Cox回歸分析影響患者預(yù)后的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

103例患者，獲 CR 26例，PR 47例，SD 30例，有效率為70.87%（73/103）。高NLR組獲CR 10例，PR 20例，SD 22例，有效率為57.69%（30/52）；低NLR 組獲CR 16例，PR 27例，SD 8例，有效率為 84.31%（43/51），兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.840，P=0.004）。

2.2 NLR與老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者臨床病理特征的關(guān)系

高NLR組中合并2型糖尿病的患者明顯增多（χ2=4.918，P=0.037），NLR 與患者年齡、病灶大小、組織分化程度等無關(guān)（P＞0.05），與FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05）。見表 1。

表1 NLR與老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 The relationship between NLR and clinicopathological features in elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma

2.3 生存情況

高NLR組中位OS為24.0個(gè)月（95%CI：15.3～32.7個(gè)月），低NLR組為46.0個(gè)月（95%CI：30.7～61.3個(gè)月）；高NLR組5年累積生存率為15.5%，低NLR組為46.8%。兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.187，P=0.007）。見圖 2。

圖2 高NLR組和低NLR組老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的生存曲線Fig.2 Survival curve of elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma in high NLR group and low NLR group

2.4 影響老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，年齡≥70歲、FIGO分期ⅢA～ⅢB期、腫瘤細(xì)胞分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑≥4 cm和NLR≥3.48可能是影響OS的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。選取單因素有意義的危險(xiǎn)因素納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示NLR≥3.48是影響患者 OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.937，95%CI：1.086～3.456，P=0.025）。見表 2。

表2 影響老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者OS的Cox回歸分析Tab.2 Cox regression analysis of risk factors influencing OS in elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma

3 討論

炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)內(nèi)源性及外源性損傷因子產(chǎn)生的一種生理性防御反應(yīng)。中性粒細(xì)胞是機(jī)體抵御外來入侵的第一道防線。研究顯示，中性粒細(xì)胞可在惡性腫瘤產(chǎn)生的趨化因子作用下到達(dá)腫瘤部位而形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，能分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)腫瘤部位新生血管生成，或通過TGF-β信號(hào)途徑、膠原酶Ⅳ和肝素酶等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［12］。淋巴細(xì)胞主要參與機(jī)體的細(xì)胞免疫及體液免疫，對(duì)腫瘤細(xì)胞有免疫防御及殺傷功能。NLR反映了機(jī)體腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)與抗腫瘤免疫水平的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。NLR比值升高常提示機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，而淋巴細(xì)胞參與的抗腫瘤免疫功能降低。在老年惡性腫瘤患者中，由于免疫功能、生理機(jī)能退化，以及合并糖尿病等抑制免疫功能的基礎(chǔ)疾病，常導(dǎo)致NLR比值升高［13-14］。

本研究顯示，老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者同步放化療治療后NLR高的患者有效率低于低NLR患者。GANGOPADHYAY等［15］研究表明NLR升高能顯著降低局部晚期宮頸癌患者對(duì)放化療的敏感性。提示提高NLR比值可能不利于提高老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者療效。進(jìn)一步分析NLR與患者臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NLR組中2型糖尿病患者明顯較低NLR組多，且NLR與FIGO分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與病灶大小及腫瘤分化程度無關(guān)。PRABAWA等［16］研究亦發(fā)現(xiàn)NLR與宮頸癌分期呈正相關(guān)。另有研究顯示NLR≥4.1為宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17］。說明在老年中晚期宮頸鱗癌患者中，NLR升高可能促進(jìn)疾病進(jìn)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

WU等［18］在納入12個(gè)研究包括3 661例患者的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，不同臨床分期的宮頸癌患者中，NLR升高的患者OS明顯縮短。本研究顯示老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者同步放化療后低NLR組5年累積生存率為46.8%，高NLR組僅為15.5%，高NLR患者OS明顯縮短。提示治療前NLR≥3.48的患者免疫狀態(tài)不佳，同步放化療效果較差，預(yù)后不良。因此，可根據(jù)治療前NLR水平適當(dāng)調(diào)整治療策略。

本研究多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥70歲、FIGO分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和NLR≥3.48均為影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示在老年中晚期宮頸鱗癌患者中，NLR≥3.48不僅提示患者機(jī)體中促進(jìn)腫瘤的炎性反應(yīng)增強(qiáng)，抗腫瘤的免疫反應(yīng)受抑制，促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。此外，NLR是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)之一，NLR升高提示機(jī)體中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)增多或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)減少，機(jī)體免疫平衡破壞，可能促進(jìn)宮頸癌周邊血管生成、淋巴管生成、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致宮頸癌進(jìn)展［19］。因此，NLR有望成為評(píng)估老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者療效及預(yù)后的有效指標(biāo)。