秦利 張京京 折開娥 吳桂清 杜善平

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期間的一種特發(fā)性疾病，患者肝內(nèi)膽汁酸代謝障礙及膽汁流出受阻，血液中膽汁酸濃度增加，對母體及胎兒產(chǎn)生毒性作用，是臨床上一個值得重視的問題[1]。多烯磷脂酰膽堿是人工合成磷脂，臨床上治療多種肝病的常用藥物[2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸(Ademetionine)商品名是思美泰(Transmetil)，是體內(nèi)甲基供體和生理性巰基化合物的前體，促進肝細胞中谷胱甘肽的合成，增強肝臟解毒能力，增加肝細胞膜中的磷脂甲基化，促使膽汁分泌及流動，降低體內(nèi)膽汁酸的水平，臨床上常用的ICP治療藥物[3]。本研究使用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)治療ICP，療效顯著，報道如下。

資料與方法

一、臨床病例資料

收集2016年2月—2018年9月我院治療的ICP患者152例，診斷參照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[4]。排除標準：嚴重心、肺、腦、腎等重要臟器功能障礙者，伴發(fā)病毒性肝炎、脂肪肝等肝功能異常者，曾有皮膚疾患引起的皮膚瘙癢，伴發(fā)妊娠期糖尿病、高血壓以及感染者。使用數(shù)字法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組76例。其中對照組年齡 21～42 歲，平均(29.13±4.62)歲，孕周為 27～34周，平均(30.84±4.13)周，孕次 1～3 次，平均(1.37±0.34)次 ；觀察組年齡 22～41 歲，平均(29.18±4.57)歲，孕周為 28～34周，平均(30.75±4.09)周，孕次 1～3 次，平均(1.39±0.35)次。兩組患者的年齡、孕周、孕次一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

二、方法

(一)治療方法 對照組：丁二磺酸腺苷蛋氨酸 (思美泰，Hospira S.P.A公司，0.5 g)，1.0 g 加入到250 mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，1 次/d，口服地塞米松4 mg，3次/d，3d后逐漸減量，療程3周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺山制藥，5 mL:232.5 mg)，15 mL加入到250 mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，1 次/d，療程3周。治療期間監(jiān)測胎心和肝功能，若發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫征兆，胎盤功能顯著減退，胎兒存活可能性小者，及時終止妊娠。

(二) 臨床觀察指標 瘙癢程度評分：瘙癢，無需搔抓1 分、瘙癢搔抓可緩解2 分、瘙癢持續(xù)搔抓可緩解3分、瘙癢搔抓不可緩解4 分。血液生化指標：白細胞介素 -17(IL-17)、腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)、膽汁酸(TBA)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、 谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶 (AST)。妊娠結(jié)局：分娩孕周、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血量、胎兒宮內(nèi)窘迫率和新生兒體質(zhì)量。

三 、統(tǒng)計分析

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、 兩組治療對患者瘙癢的影響

對照組和觀察組治療前瘙癢評分無顯著性差異(3.04±0.62分VS 3.07±0.64分，P>0.05)。治療后兩組瘙癢評分均顯著減低(P<0.01)，治療后觀察組瘙癢評分為(1.21±0.27)分，顯著低于對照組的(1.83±0.36)分(P<0.05)。

二、兩組治療對患者IL-17和TNF-α表達的影響

兩組治療前IL-17和TNF-α表達無顯著性差異(P>0.05)。治療后兩組IL-17和TNF-α表達均顯著減低(P<0.01)，治療后觀察組IL-17和TNF-α表達為24.32±5.38 ng/L和16.71±4.32 ng/L，顯著低于對照組的33.27±7.14 ng/L和25.57±6.12 ng/L(P<0.05)。見表1。

三、兩組治療對患者TBA、ALT和AST表達的影響

兩組治療前TBA、ALT和AST表達無顯著性差異(P>0.05)。治療后兩組TBA、ALT和AST表達均顯著減低(P<0.01)，但治療后觀察組TBA、ALT和AST表達為14.33±2.67 mmol/L、61.48±10.35U/L和52.78±9.13 U/L，顯著低于對照組的21.75±4.81 mmol/L、84.12±13.72 U/L和72.51±12.24 U/L(P<0.05)。見表2。

四、 兩組妊娠結(jié)局的比較

觀察組分娩孕周和新生兒體質(zhì)量分別為38.71±1.83周和3.73±0.46 kg，顯著高于對照組的(36.92±1.54)周和(3.16±0.42)kg(P<0.05)；觀察組產(chǎn)后出血量、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率分別為(185.17±31.62)mL、21.1%、22.4%和5.3%，顯著低于對照組的(241.78±46.13)mL、35.5%、38.2%和13.2%(P<0.05)。見表3。

表1 兩組IL-17和TNF-α表達的比較

注：各組治療后與治療前比較，**P<0.01。與對照組比較，▲P<0.05

表2 兩組TBA、ALT和AST表達的比較

注：各組治療后與治療前比較，**P<0.01。與對照組比較，▲P<0.05

表3 兩組妊娠結(jié)局的比較

注：與對照組比較，*P<0.05

討 論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP) 好發(fā)于妊娠中、晚期，在我國的發(fā)病率為 1.2% ～ 20%，皮膚瘙癢是ICP主要特征[5]，本研究顯示思美泰聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療ICP后患者的瘙癢評分顯著減低，升高的TBA 刺激皮膚神經(jīng)末梢是患者皮膚瘙癢不適的主要原因[6]，本研究也觀察到了治療后觀察組TBA顯著減低，這是ICP瘙癢減輕的生化基礎(chǔ)。

目前，臨床研究顯示免疫炎癥反應(yīng)參與了ICP的發(fā)病，IL-17是一個炎癥免疫調(diào)節(jié)因子，其在ICP中表達升高，可以通過下游TNF-α因子損傷肝細胞，加重TBA的肝細胞損傷[7]。杜曉琴等[8]的研究發(fā)現(xiàn)多烯磷脂酰膽堿可以減低ICP患者IL-17和TNF-α表達，本研究也觀察到了觀察組IL-17和TNF-α顯著低于對照組，說明了聯(lián)合用藥調(diào)節(jié)ICP患者紊亂的炎癥狀態(tài)，發(fā)揮了保護肝細胞的作用。肝功能分析也顯示了觀察組治療后ALT和AST表達顯著減低，說明了觀察組的肝功能損傷得到了保護。肝功能受損會影響患者的凝血功能，使產(chǎn)后出血量增加[9]，雌激素代謝減弱和高的膽汁酸刺激子宮平滑肌收縮，血管痙攣，增加早產(chǎn)和胎兒窘迫的發(fā)生率[10]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組產(chǎn)后出血量、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率均顯著低于對照組，聯(lián)合用藥有利于妊娠結(jié)局的改善。

綜上所述，本研究顯示多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)治療ICP可以減輕患者的免疫炎癥反應(yīng)，保護肝功能，緩解臨床癥狀，改善妊娠結(jié)局。