李青梅 張瑋

原發(fā)性膽汁性肝硬化,又名原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種慢性炎性自身免疫性膽汁淤積性肝病，如不治療，最終會發(fā)展為終末期膽汁性肝硬化，是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病[1]。PBC呈世界性分布,年發(fā)病率為0.33～5.8/10萬[2]，在我國隨著診療技術(shù)的提高，PBC病例數(shù)也呈增多趨勢。PBC病理機(jī)制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環(huán)境等因素相互作用所導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)。本文通過研究，探討原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的臨床特征，為臨床提供幫助。

資料與方法

一、病例資料

篩選2009年—2012年收集符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者90例?；颊邅碜陨虾Ｖ嗅t(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院門診和住院患者，并選取30例來自上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院門診和住院慢性乙型病毒性肝炎的患者以及15例上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院健康職工作為正常對照組(僅與PBC患者細(xì)胞因子相比較)。

二、研究指標(biāo)

采集包括姓名、性別、年齡、職業(yè)、婚姻狀況、病程、既往史、家族史、居住環(huán)境等信息。實(shí)驗(yàn)室檢查有肝功能，主要有ALT、AST、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) ，球蛋白(Glb)、白蛋白(Alb)及免疫學(xué)指標(biāo)AMA、AMA-M2亞型、抗核抗體、血清IgA、IgG、IgM、細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、干擾素-γ(IFN-γ)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

資料兩組間比較，符合正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩個獨(dú)立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，均采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

90例PBC患者中83例女性，其中82例為AMA-M2陽性，1例肝穿刺診斷，7例男性均為M2抗體陽性，PBC患者中女性占92.22%，男性占7.78%，男女比例1：11.86，發(fā)病年齡(60.63±12.21)歲，50歲以上的患者有75例，占83.34%；未肝硬化的有51例，占56.67%，肝硬化有39例，占43.33%。其主要癥狀及體征的頻數(shù)及發(fā)生率分別為：身倦乏力74例(82.22%)，絕經(jīng)69例(76.67%)，納差48例(53.33%)，脾腫大41例(45.56%)，脘腹脹滿40例(44.44%)、寐差38例(42.22%)，煩躁抑郁34例(37.78%)，身目發(fā)黃33例(36.67%)，面色晦暗32例(35.56%)，皮膚瘙癢26例(28.89%)。

二、PBC患者抗核抗體(ANA)檢測結(jié)果

90例PBC患者其中87例進(jìn)行了ANA檢測。ANA陽性的患者有78例，占89.66%，其中ANA均質(zhì)型陽性的4例，占4.60%，ANA核點(diǎn)型陽性的12例，占13.80%，ANA著絲點(diǎn)型陽性的20例，占22.99%，ANA顆粒型陽性的66例，占75.85%，ANA抗線粒體型陽性的5例，占5.75%。

三、PBC患者肝功能特征

通過與慢性乙型病毒性肝炎進(jìn)行比較來探究PBC肝功能的特征性表現(xiàn),所有肝功能數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，均不符合正態(tài)，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，具體結(jié)果如下：

由表1可知：PBC患者和慢性乙型病毒性肝炎患者ALT、GGT、ALP、Glb、Alb相比較，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩病種AST、TBil、DBil相比較P>0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。從以上數(shù)據(jù)可得出PBC患者GGT、ALP較慢性乙型病毒性肝炎患者高，而ALT較慢性乙型病毒性肝炎患者低，這與以往國內(nèi)外研究結(jié)果相似，提示GGT、ALP增高是PBC患者特有的生化學(xué)改變；慢性乙型病毒性肝炎患者和PBC患者均可出現(xiàn)膽紅素增高；PBC患者Glb較慢性乙型病毒性肝炎患者高，Glb增高是PBC患者特有的生化學(xué)改變；慢性乙型病毒性肝炎患者Alb較PBC患者高，這可能與PBC患者起病隱匿，發(fā)現(xiàn)較晚，而慢性乙型病毒性肝炎患者大多處于疾病早期有關(guān)。

四、PBC患者的免疫球蛋白特征

90例PBC患者其中84例進(jìn)行了免疫球蛋白檢測。PBC是一種與免疫有關(guān)的疾病，其免疫球蛋白也有其特征性，通過與慢性乙型病毒肝炎患者免疫球蛋白相比較來探討PBC的體液免疫的特征，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，均不符合正態(tài)，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，具體結(jié)果如下：

由表2知：兩病種IgA相比，Z=-2.553,P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩病種IgM相比，Z=-4.954,P<0.01，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩病種IgG相比較，Z=-1.510,P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示PBC患者IgA、IgM較慢性乙型病毒性患者高。

五、PBC患者與細(xì)胞因子的關(guān)系

經(jīng)查閱文獻(xiàn)，細(xì)胞因子和PBC發(fā)病關(guān)系密切，故選取IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF、TGF-β、IFN-γ與正常對照組相比探討PBC患者與細(xì)胞子因子的關(guān)系。90例PBC患者其中54例進(jìn)行了細(xì)胞因子的檢測。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)不符合正態(tài)，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，統(tǒng)計結(jié)果如表3：

由表3可知PBC患者和正常對照組細(xì)胞因子IL-6相比較，Z=-4.387,P<0.01，有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組TNF-α相比較，Z=-2.582,P<0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組IFN-γ比較，Z=-2.844，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故可認(rèn)為PBC患者IL-6、TNF-α、IFN-γ較正常對照組高。兩組IL-8、VEGF、TGF-β比較，Z值分別為-0.364、-1.440、-1.658，P值均小于0.05，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 肝功能特征表[U/L,M(QR)]

注：**P<0.01，*P<0.05。

表2 體液免疫特征[g/L,M(QR)]

注：**P<0.01，*P<0.05。

表3 IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF、TGF-β、IFN-γ兩組比較結(jié)果[ng/L，M(QR)]

注：**表示P<0.01,*表示P<0.05。

討 論

本研究顯示PBC發(fā)病以女性多見，男女比例為1：11.86，發(fā)病年齡多在50～69歲之間，主要臨床表現(xiàn)及體征有乏力，納差、絕經(jīng)、皮膚瘙癢等，與Gross RG等[3]調(diào)查結(jié)果相似，肝硬化占43.33%?？咕€粒體抗體是診斷PBC最重要的免疫學(xué)標(biāo)志物，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，AMA-M2滴度大于1:40可基本診斷為原發(fā)性膽汁性膽管炎，與活檢表現(xiàn)符合率可高達(dá)97%[4]。我們研究發(fā)現(xiàn)PBC患者抗核抗體陽性率占89.66%，另有學(xué)者劉寧等[5]研究發(fā)現(xiàn)PBC患者中ANA陽性率為71.2%(37/52)，所以抗核抗體對診斷原發(fā)性膽汁性膽管炎疾病也有一定的價值。

與慢性乙型病毒性肝炎肝功能和免疫球蛋白相比較的研究提示PBC患者以GGT、ALP、Glb以及IgA、IgM升高，而慢性乙型病毒性肝炎患者以ALT、AST升高為主，因此可以反映出PBC的生化特征主要是膽汁淤積的表現(xiàn)，如果ALT、AST升高明顯，需要進(jìn)一步檢查排除其他病因。

IL-6、TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子作為免疫活性細(xì)胞的產(chǎn)物，既參與調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)，又參與了肝臟組織局部的免疫損害過程。在探討原發(fā)性膽汁性膽管炎患者與細(xì)胞子因子的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)PBC患者IL-6、TNF-α、IFN-γ較正常對照組高。有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性膽管炎患者組分泌IFN-γ能力顯著高于健康對照組[6-7]；另有研究[8]發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞中TGF-β受體缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠，可出現(xiàn)類似于人類PBC的改變，肝臟匯管區(qū)CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞浸潤，外周血中可檢測出針對丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位的AMA，同時外周血中IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均會升高，故認(rèn)為三者與PBC的發(fā)病有著密切的關(guān)系。