李源源 高瑩 曹蕾 桂建雄 周林

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種自身免疫性慢性膽汁淤積性肝病，可慢性進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化及肝衰竭[1]。血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)是肝星狀細(xì)胞(HSC)強(qiáng)力的有絲分裂原，與肝纖維化有密切關(guān)系[2]。肝硬化患者存在血脂的合成障礙及代謝紊亂，因此ApoB、ApoA1的表達(dá)異常[3]。為了探討PDGF、ApoB/ApoA1與PBC相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性，本文選取我院收治的136例PBC患者進(jìn)行回顧性研究。

資料與方法

一、一般資料

在2015年1月—2018年1月期間，選取我院收治的136例PBC患者進(jìn)行回顧性研究。女性111例，男性25例，年齡最小45歲，最大68歲，平均(55.74±6.15)歲。診斷符合我國(guó)《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)》標(biāo)準(zhǔn)[4]：有反映膽汁淤積的生化學(xué)證據(jù)；血清抗線粒體抗體(AMA)或AMA-M2陽性；組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)非化膿性破壞膽管炎和小葉間膽管損毀；滿足兩項(xiàng)即可確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物性、酒精性、病毒性肝病及肝內(nèi)占位性病變；自身免疫性疾??；肝臟腫瘤；近期用過免疫抑制劑或皮質(zhì)類固醇激素。組織病理學(xué)分期：Ⅱ期為膽管增生期，35例；Ⅲ期為疤痕形成期，59例；Ⅳ期為硬化期，42例。選取同期我院收治的110例慢性乙肝(CHB)患者作為CHB組，均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[5]，女性90例，男性20例，年齡46～69歲，平均(56.04±7.24)歲。選取同期進(jìn)行體檢的健康人100例作為對(duì)照組，女性81例，男性19例，年齡45～70歲，平均(56.24±7.76)歲。三組基本資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

二、研究方法

(1) PDGF、ApoB/ApoA1：所有研究對(duì)象均抽取清晨空腹靜脈血5 mL兩份，在3 000 rp/min下離心10min，獲得血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒：南京森貝伽生物科技有限公司)檢測(cè)PDGF。采用羅氏c701全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑盒檢測(cè)ApoB/ApoA1；(2) 采用放射免疫法(試劑盒：北京樂博生物科技有限公司)檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)：III型前膠原(PCIII)、層黏蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA) 和IV型膠原(IV-C)；(3) 肝功能指標(biāo)均采用速率法(試劑盒: 美國(guó)Beckman coulter公司)檢測(cè)，包括堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)

三、統(tǒng)計(jì)分析

本研究采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，采用t檢驗(yàn)、方差分析或SNK-q檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)量資料組間比較；采用pearson相關(guān)分析分析相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、三組PDGF、ApoB/ApoA1的比較

PBC組PDGF、ApoB/ApoA1均高于CHB組(P<0.05)，PBC組和CHB組PDGF、ApoB/ApoA1均高于對(duì)照組(表1)。

表1 三組血清PDGF、ApoB/ApoA1的比較

注：與CHB組比較，△P<0.05，與對(duì)照組比較，*P<0.05

二、PBC患者不同臨床分期PDGF、ApoB/ApoA1及Mayo積分的比較

IV期PBC患者PDGF、ApoB/ApoA1及Mayo積分均高于II期和III期(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 不同臨床分期PBC患者血清PDGF、ApoB/ApoA1

注：與II期比較，*P<0.05；與III期比較，△P<0.05

三、不同臨床分期PBC患者肝纖維化指標(biāo)的比較

Ⅳ期PBC患者PCIII、IV-C、LN、HA水平均高于Ⅱ期和Ⅲ期(P<0.05)。結(jié)果見表3。

四、三組肝功能指標(biāo)的比較

PBC組和CHB組AST、ALT、GGT、ALP、TBil均高于對(duì)照組，PBC組GGT、ALP均高于CHB組(P<0.05)，其余無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見表3。

五、PBC患者PDGF、ApoB/ApoA1與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)PBC患者PDGF、ApoB/ApoA1與GGT、ALP、PCIII、IV-C、LN、HA、Mayo積分均呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)果見表2。

六、PDGF、ApoB/ApoA1對(duì)PBC患者的logistic回歸分析

以Mayo積分為因變量，以PDGF、ApoB/ApoA1為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic多元逐步回歸分析，PDGF、ApoB/ApoA1是PBC患者預(yù)后的影響因素。結(jié)果見表5。

表3 不同臨床分期PBC患者肝纖維化指標(biāo)的比較

注：與II期比較，*P<0.05；與III期比較，△P<0.05

表4 三組肝功能指標(biāo)的比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與CHB組比較，△P<0.05

表5 PBC患者PDGF、ApoB/ApoA1與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

表6 PDGF、ApoB/ApoA1對(duì)PBC患者的logistic回歸分析

討 論

PDGF作為HSC最強(qiáng)的有絲分裂原，當(dāng)肝臟受損后，可引起多種肝細(xì)胞釋放PDGF，并與HSC細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，激活相關(guān)信號(hào)通路，使HSC增殖、遷移，并轉(zhuǎn)化為肌樣成纖維細(xì)胞，同時(shí)HSC聚集于炎癥區(qū)域，釋放大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積于肝臟內(nèi)，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[6]。姚小健等[7]研究表明，隨著乙型肝炎肝硬化患者肝功能損害程度的加重，血清PDGF水平逐漸升高，且與肝纖維化指標(biāo)明顯相關(guān)。

載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白A1(ApoA1)主要由肝臟和小腸合成，當(dāng)機(jī)體發(fā)生肝硬化時(shí)，提示肝功能進(jìn)入失代償期，肝細(xì)胞出現(xiàn)腫脹、變性及壞死，合成ApoB、ApoA1能力下降[8]。當(dāng)肝功能損害時(shí)，與ApoA1相關(guān)的轉(zhuǎn)移酶活性明顯降低，ApoA1水平明顯下降，而ApoB減少幅度較小，因此ApoB/ApoA1比值明顯降低。雷成多等[9]研究表明，血清ApoB/ApoA1與丙型肝炎肝纖維化程度相關(guān)，對(duì)于明顯肝纖維化(≥F2)具有一定的鑒別能力。

本文研究結(jié)果表明，相比于CHB組和對(duì)照組，PBC組PDGF、ApoB/ApoA1升高(P<0.05)。隨著PBC患者臨床分期提高，血清PDGF、ApoB/ApoA1水平不斷提高(P<0.05)，提示PDGF、ApoB/ApoA1參與PBC患者的病理過程，且與其病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)PDGF、ApoB/ApoA1與PBC患者GGT、ALP、PCIII、IV-C、LN、HA、Mayo均呈正相關(guān)(P<0.05)，ApoB/ApoA1與PDGF呈正相關(guān)(P<0.05)。經(jīng)logistic多元逐步回歸分析，PDGF、ApoB/ApoA1是PBC患者預(yù)后的影響因素。提示PDGF、ApoB/ApoA1可能共同參與PBC的發(fā)生、發(fā)展過程，分析其可能原因是在PBC患者發(fā)生早期肝細(xì)胞損傷時(shí)，肝臟可大量分泌PDGF，作用于HSC，導(dǎo)致肝細(xì)胞的進(jìn)一步損害和向肝纖維化發(fā)展，進(jìn)而引起肝臟合成ApoB、ApoA1的能力明顯下降，ApoB/ApoA1比值顯著降低，可間接提示肝功能損壞更嚴(yán)重，預(yù)后越差。因此，通過監(jiān)測(cè)PDGF、ApoB/ApoA1可以評(píng)估PBC的病情進(jìn)展和預(yù)測(cè)預(yù)后情況。