侯小娟 白潔 周璇 劉海靜

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury, DILI)是指藥物本身或其代謝物因毒性或過(guò)敏反應(yīng)引起的肝臟損害。DILI是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(ADR)之一[1-2]。本研究通過(guò)分析DILI用藥史、臨床表現(xiàn)、血液學(xué)指標(biāo)、病理學(xué)特點(diǎn)、疾病轉(zhuǎn)歸，為DILI早期診斷和治療提供參考，旨在實(shí)現(xiàn)DILI的早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而改善患者預(yù)后。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2015年7月至2018年7月間，我院收治的經(jīng)肝組織活檢確診DILI的188例患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2015年發(fā)布的DILI診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有各種肝病，如肝癌、病毒性肝炎(甲、乙、丙、丁、戊型肝炎)、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、代謝性肝炎或脂肪肝；②合并冠心病、高血壓、糖尿病等慢性疾病；③感染可能損傷肝功能的病毒，如EB病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、艾滋病病毒(HIV)。

二、觀察指標(biāo)

入院后收集患者病史、進(jìn)行常規(guī)體格檢查，當(dāng)日清晨采集空腹靜脈血送檢驗(yàn)科，檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、肝炎病毒全套、甲胎蛋白(AFP)、EBV、CMV和HIV等指標(biāo)。使用荷蘭飛利浦EPIQ5型彩色超聲多普勒進(jìn)行腹部超聲檢查。 肝組織穿刺活檢術(shù)使用的是美國(guó)巴斯德公司的自動(dòng)內(nèi)槽切割式活檢槍?zhuān)┐提樞吞?hào)為16G200mm。具體步驟：患者取仰臥位，于右側(cè)腋中線(xiàn)第8～10肋間隙在超聲引導(dǎo)下，定位穿刺點(diǎn)并做好標(biāo)記，常規(guī)消毒鋪巾局麻后，穿刺針根據(jù)超聲探頭引導(dǎo)，獲取肝組織。所取標(biāo)本長(zhǎng)度要求均在10 mm以上，鏡下包括6個(gè)以上匯管區(qū)。肝組織置于40 g/L甲醛緩沖液固定，后經(jīng)石蠟包埋、切片、蘇木精伊紅(HE)和網(wǎng)狀纖維染色。肝臟炎癥分級(jí)為G0～G4級(jí)，肝纖維化分為S0～S4期。

三、臨床分型標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)制定的標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行臨床分型。肝細(xì)胞損型：ALT≥3 ULN(正常值上限)，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

四、DILI程度

輕度：ALT≤3 ULN，或TBil≤2 ULN；中度：3 ULN10 ULN，或TBil>5 ULN。

五、隨訪

所有患者入院后立即停用導(dǎo)致肝損傷可疑用藥，給予降酶退黃等保肝對(duì)癥治療，出院后重新選擇藥物進(jìn)行治療，通過(guò)門(mén)診或電話(huà)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，每月1次，持續(xù)1年。根據(jù)患者隨訪情況，分析基線(xiàn)期數(shù)據(jù)，探索可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。復(fù)發(fā)的定義為出院后，無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)ALT或TBil升高超過(guò)2倍正常值上限。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者一般資料和臨床特征

共納入DILI患者188例，男性72例(38.3%)，女性116例(61.7%)，發(fā)病年齡15～81歲，平均(38.5±15.9)歲。188例患者均有明確服藥史，無(wú)長(zhǎng)期飲酒史，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎血清標(biāo)志物檢測(cè)陰性，B超檢查均無(wú)脂肪肝。

二、造成DILI的藥物構(gòu)成

造成肝損害的藥物依次是中藥76例(40.4%)、解熱鎮(zhèn)痛藥29例(15.4%)、抗感染藥21例(11.2%)、精神類(lèi)藥物16例(8.5%)、抗腫瘤藥15例(8.0%)、心血管類(lèi)藥物13例(6.9%)、保健品9例(4.8%)、其他9例(4.8%)。中藥所致DILI 76例，排名前三類(lèi)用藥分別是保健美容用藥(7.4%)、抗風(fēng)濕用藥(7.4%)、婦科用藥(6.4%)，見(jiàn)表2。

三、臨床分型

入院后根據(jù)血生化檢查確定R值。臨床分型：肝細(xì)胞損傷型87例(46.3%)、膽汁淤積型67例(35.6%)、混合型34例(18.1%)，肝細(xì)胞損傷型患者ALT水平明顯高于膽汁淤積型和混合型患者(P<0.05)，膽汁淤積型患者ALP水平明顯高于肝細(xì)胞損傷型和混合型患者(P<0.05)，見(jiàn)表2。

四、中藥與西藥所致肝炎情況比較

中藥組76例(男性28例，女性48例)，平均年齡(37.6±14.2)歲，西藥組112例(男性41例，女性71)，平均年齡(38.8±16.5)歲，兩組患者性別、年齡比較，無(wú)明顯差異(P>0.05)；中藥組和西藥組臨床分型和實(shí)驗(yàn)室檢查方面比較，無(wú)明顯差異(P>0.05); 西藥組黃疸和脾腫大發(fā)生率明顯低于中藥組(22.3% vs 27.6%, 35.7% vs 61.8%,P<0.05); 中藥組TBil水平明顯高于西藥組(P<0.05)；中藥組持續(xù)用藥時(shí)間明顯長(zhǎng)于西藥組(P<0.05)；中藥組肝損傷程度明顯重于西藥組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 DILI患者用藥情況

表2 DILI患者臨床分型與血清學(xué)指標(biāo)的關(guān)系

表3 中藥和西藥所致DILI比較

注：與中藥組相比，①P<0.05

五、DILI患者預(yù)后

所有患者立即停用導(dǎo)致肝損傷可疑用藥，給予降酶退黃等保肝對(duì)癥治療。有5例患者因?yàn)楦嗡ソ呋蚰[瘤晚期死亡，其余183例患者均達(dá)到臨床治愈(ALT、TBil降低至正常范圍，且癥狀消失)或好轉(zhuǎn)(ALT、TBil下降兩倍且臨床癥狀減輕)而出院。出院后隨訪期間發(fā)現(xiàn)36例(19.7%)患者復(fù)發(fā)，147例(80.3%)患者未復(fù)發(fā)。根據(jù)患者出院后是否復(fù)發(fā)分為兩組，單因素分析結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組患者膽堿酯酶明顯低于未復(fù)發(fā)組，而肝纖維化S3以上分期、肝臟炎癥G3以上分期患者比例明顯高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)，logisitic多因素回歸分析顯示肝臟炎癥G3以上是患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 DILI患者復(fù)發(fā)因素比較

討 論

本研究分析了188例DILI住院患者的病例信息，結(jié)果顯示女性發(fā)病率為61.7%，明顯高于男性38.3%，提示性別是DILI發(fā)病的危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[5]。據(jù)報(bào)道，西方國(guó)家導(dǎo)致DILI的藥物以抗菌素和精神類(lèi)藥物為主，而亞洲國(guó)家主要以中藥(含草藥)為主[6]，本研究得到類(lèi)似的結(jié)果，中藥所致肝損傷比例最大(40.4%)，分析原因?yàn)槊癖娬J(rèn)為中藥療效好、不良反應(yīng)少，而忽視了其潛在風(fēng)險(xiǎn)，但中草藥成分復(fù)雜，生產(chǎn)、炮制標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，容易對(duì)肝臟產(chǎn)生毒副作用。解熱鎮(zhèn)痛藥占第2位(15.4%)反映了對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林這類(lèi)非處方藥被過(guò)度不規(guī)范使用的現(xiàn)狀，同樣抗生素濫用的情況依然存在，其導(dǎo)致DILI患者占第3位(11.2%)，由于HLA基因多態(tài)性，最常用抗生素阿莫西林、克拉維酸可引起部分人群膽汁淤積型和混合型肝損傷[7]。中老年人群DILI主要是由于使用心血管藥物和保健品，服用藥物種類(lèi)多、時(shí)間長(zhǎng)、肝腎功能下降，DILI發(fā)生率高，因此這部分人群在用藥過(guò)程中應(yīng)注意藥物相互作用，定期檢查，避免肝毒性的累積。

本研究結(jié)果顯示，在臨床分型上肝細(xì)胞損傷型最多，占46.3%，其次為膽汁淤積型，占35.6%，混合型最少，占18.1%。肝細(xì)胞損傷型DILI損傷起源于肝細(xì)胞，故ALT、AST較其他類(lèi)型升高更為明顯，治療重點(diǎn)為保護(hù)受損肝細(xì)胞，可以適當(dāng)應(yīng)用還原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸等。膽汁淤積型是由于膽管細(xì)胞受損引起的膽汁排泄障礙，ALP升高較其他類(lèi)型更為明顯，應(yīng)用熊去氧膽酸改善膽管細(xì)胞功能可取得良好療效。中藥所致DILI一般TBil升高較為明顯，因此治療上應(yīng)更加注重降黃，分析不同臨床分型和使用藥物所致DILI，有助于臨床上制定更加有效的治療策略。

我們將中藥與西藥所致DILI進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩組患者臨床分型無(wú)明顯差異，說(shuō)明中藥和西藥導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制可能相同。中藥組用藥時(shí)間超過(guò)4周的占51.3%，總體用藥時(shí)間明顯長(zhǎng)于西藥組，原因?yàn)橹兴幊Ｓ糜谥委熉圆?，起效較慢，患者往往需要長(zhǎng)期服藥，這更容易造成毒性蓄積，本研究中藥組脾腫大的發(fā)生率顯著高于西藥組，而脾腫大正是肝病慢性化的表現(xiàn)之一。本研究結(jié)果顯示，中藥所致DILI嚴(yán)重程度要高于西藥，可能也與用藥時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。

總之，中藥是DILI最常見(jiàn)病因，肝細(xì)胞損傷型是DILI最主要臨床分型，肝臟炎癥G3以上是復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。醫(yī)藥工作者應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，尤其應(yīng)注意中藥的肝毒性。