汪道偉 黃輝紅

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)為高流行疾病，國內(nèi)CHB患者中約25%進(jìn)展為肝硬化與肝衰竭[1]。拉米夫定為CHB常用治療藥物，全世界范圍內(nèi)HBsAg陽性CHB患者采用拉米夫定治療后可獲得病毒學(xué)、生物化學(xué)(肝功能)和肝組織學(xué)的明顯改善[2]。近年發(fā)現(xiàn)，拉米夫定停藥后會發(fā)生肝衰竭，ALT、總膽紅素、HBV DNA異常升高。目前認(rèn)為，拉米夫定停藥后的肝衰竭與野毒株重新復(fù)制有關(guān)，但發(fā)生肝衰竭的影響因素則尚無定論[3]。本研究回顧性分析76例采用拉米夫定治療后停藥的CHB患者的臨床資料，探討停藥后發(fā)生肝衰竭的危險因素并建立預(yù)測模型，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

對陜西省安康市中心醫(yī)院2014年3月—2016年3月的76例CHB患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，由?？漆t(yī)師匯總患者信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往采用拉米夫定進(jìn)行治療；②服藥時間≥24周；③停藥時取得完全應(yīng)答或部分應(yīng)答；④治療及隨診記錄完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝炎病毒者；②伴艾滋病者；③服藥期間或停藥后使用過干擾素、胸腺肽或其他核苷類抗乙型肝炎病毒的藥物者；④肝臟腫瘤或接受肝移植患者；⑤伴腎功能不全者。

二、方法

肝衰竭判定參照《肝衰竭診治指南(2012年版)》[4]。根據(jù)停藥后是否發(fā)生肝衰竭將患者分為肝衰竭組與未衰竭組。比較2組患者一般情況、服藥前病程、拉米夫定療程、停藥時應(yīng)答情況、代償期肝硬化、失代償期肝硬化、ALT、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原活動度、HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)<5時采取連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)建立肝衰竭預(yù)測模型。

結(jié) 果

一、肝衰竭組與未衰竭組的比較

76例患者中，共33例(43.42%)出現(xiàn)肝衰竭，余43例患者納入未衰竭組。肝衰竭組中年齡>40歲、服藥前診斷為失代償期肝硬化、服藥前總膽紅素高于正常水平、服藥前凝血酶原活動度<40%、停藥時抗-HBe未轉(zhuǎn)陽、停藥時HBV DNA>1108拷貝/mL的患者的占比顯著高于未衰竭組(P<0.05)。見表1。

二、停藥后CHB發(fā)生肝衰竭的多因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析顯示，年齡>40歲、服藥前診斷為失代償期肝硬化、服藥前總膽紅素偏高、停藥時抗-HBe未轉(zhuǎn)陽、停藥時HBV DNA>1108拷貝/mL為拉米夫定停藥后CHB患者發(fā)生肝衰竭的危險因素。見表2。

表1 肝衰竭組與未衰竭組的比較

續(xù)表1

表2 慢性乙型肝炎停藥后發(fā)生肝衰竭的多因素logistic回歸分析

三、CHB停藥后發(fā)生肝衰竭的預(yù)測模型

年齡預(yù)測肝衰竭的敏感度與特異度分別為0.68與0.89(曲線下面積0.790)；服藥前失代償期肝硬化預(yù)測肝衰竭的敏感度與特異度分別為0.82與0.76(曲線下面積0.750)；總膽紅素預(yù)測肝衰竭的敏感度與特異度為0.86與0.83(曲線下面積0.840)；停藥時抗-HBe預(yù)測肝衰竭的敏感度與特異度分別為0.81與0.75(曲線下面積0.8 0)；停藥時HBV DNA預(yù)測肝衰竭的敏感度與特異度分別為0.98與0.94(曲線下面積0.970)。

圖1 慢性乙型肝炎拉米夫定停藥后發(fā)生肝衰竭的ROC預(yù)測模型

討 論

拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效已獲得認(rèn)可，但停藥后的肝衰竭問題也引起重視[5]。本研究回顧性分析了76例采用拉米夫定治療24周以上后停藥的慢性乙型肝炎患者，經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，以下因素是停藥后肝衰竭的危險因素：①年齡>40歲與服藥前診斷為失代償期肝硬化：年齡較高患者與失代償性肝硬化患者的肝臟儲備功能下降，停用拉米夫定后病情一旦復(fù)發(fā)，炎癥壞死會使肝功能破壞更趨嚴(yán)重，造成實(shí)質(zhì)損傷與門脈高壓不斷加重[6]，增加了肝衰竭的概率。②服藥前總膽紅素偏高：血清總膽紅素的臨床意義非常復(fù)雜，涉及肝臟炎癥、排泄、解毒功能等，在反映肝功能方面被認(rèn)為是相對全面的指標(biāo)[7]?？偰懠t素基線水平偏高，往往提示肝臟儲備功能較差，停用拉米夫定后出現(xiàn)肝衰竭的危險性也會相對增大。③停藥時抗-HBe未轉(zhuǎn)陽：有報道發(fā)現(xiàn)，拉米夫定治療后患者一旦出現(xiàn)抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，基本可獲得持續(xù)的病情穩(wěn)定[8]。而停服拉米夫定時仍未發(fā)生抗-HBe血清轉(zhuǎn)換的患者，更易出現(xiàn)肝損傷，故停用拉米夫定時若仍未發(fā)生抗-HBe轉(zhuǎn)陽，患者極易因再次肝損傷而發(fā)生肝衰竭。值得注意的是，有時候停藥時會出現(xiàn)僅HBeAg轉(zhuǎn)陰而未見抗-HBe的情況，該種狀態(tài)非常不穩(wěn)定，在肝衰竭發(fā)生后HBeAg極易再次轉(zhuǎn)陽，故拉米夫定停藥時僅HBeAg轉(zhuǎn)陰是不夠的。本研究證實(shí)，停藥時抗-HBe未轉(zhuǎn)陽是復(fù)發(fā)的危險因素之一，在停藥時確認(rèn)抗-HBe轉(zhuǎn)陽可大幅降低肝衰竭發(fā)生風(fēng)險。④停藥時HBV DNA>1108拷貝/mL：拉米夫定主要通過抑制HBV聚合酶的途徑阻斷HBV增殖，而無法消除肝細(xì)胞內(nèi)的HBV共價閉合環(huán)狀cccDNA[9]。停用拉米夫定后，對HBV DNA的阻斷作用被解除。停藥時，若仍存在足夠載量的HBV DNA，HBV可再次以共價閉合環(huán)狀cccDNA為模板進(jìn)行復(fù)制，使病毒再度活躍，造成肝細(xì)胞損傷與感染，加重肝臟炎癥活動，使肝臟組織大面積壞死，最終誘發(fā)肝衰竭。

綜上，年齡>40歲、服藥前診斷為失代償期肝硬化、服藥前總膽紅素偏高為慢性乙型肝炎拉米夫定停藥后發(fā)生肝衰竭的危險因素，該類患者應(yīng)慎用拉米夫定。對于已經(jīng)采用拉米夫定進(jìn)行治療的患者，若抗-HBe未轉(zhuǎn)陽、HBV DNA>1108拷貝/mL，不可輕易停藥。