張嵚垚，馬淑梅

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一心血管內(nèi)科，沈陽110004)

近年來我國(guó)冠心病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的患者數(shù)量也隨之增加，急性心肌梗死是目前心血管病中最常見的危重癥，也是心源性死亡的原因之一。急診PCI能夠盡早開通梗阻相關(guān)動(dòng)脈，恢復(fù)前向血流，從而改善患者的癥狀和預(yù)后，但術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon，NRP)的發(fā)生率可高達(dá)60%，遠(yuǎn)高于擇期PCI的NRP發(fā)生率[1]。研究表明，NRP作為PCI術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可加重心肌缺血、擴(kuò)大心肌梗死面積，增加心力衰竭的發(fā)生，是近期和遠(yuǎn)期不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[2]。1974年，Kloner等[3]通過狗的模型研究冠狀動(dòng)脈阻塞后再通血流的灌注情況，首次借用了NRP一詞進(jìn)行命名。目前將NRP定義為：PCI術(shù)后，在排除機(jī)械性梗阻(血栓栓塞、殘余狹窄、夾層、痙攣等)減少冠狀動(dòng)脈血流的情況下，心肌仍不能得到充足的血流灌注。目前NRP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，且臨床缺乏特異的預(yù)測(cè)方法?，F(xiàn)就NRP的發(fā)病機(jī)制及預(yù)測(cè)方法的研究進(jìn)展予以綜述。

1 病理生理機(jī)制

近年來隨著PCI的增加，NRP越來越被重視，對(duì)其病理生理機(jī)制的探索仍然在進(jìn)行。雖然目前對(duì)于NRP的確切機(jī)制尚未完全清楚，但主流觀點(diǎn)認(rèn)為微血管阻塞是NRP主要的病理生理基礎(chǔ)[4]。主要包括遠(yuǎn)端微血管栓塞和微循環(huán)功能損傷兩個(gè)方面，而微循環(huán)功能損傷又包括缺血損傷、再灌注損傷和預(yù)先存在的微循環(huán)功能障礙等。除微血管阻塞主要機(jī)制外，還包括神經(jīng)功能紊亂、個(gè)體易感性等。NRP主要是由這些機(jī)制共同作用所造成的綜合結(jié)果，并且不同患者的機(jī)制也不盡相同。

1.1遠(yuǎn)端微血管栓塞 由于不穩(wěn)定斑塊的破裂和PCI術(shù)中導(dǎo)絲的進(jìn)入、球囊擴(kuò)張以及支架的置入等物理?yè)p傷，一些碎屑物質(zhì)(泡沫樣巨噬細(xì)胞、聚集的血小板團(tuán)、膽固醇結(jié)晶、內(nèi)膜碎屑以及血栓碎片等)掉落到血管遠(yuǎn)端[5]，當(dāng)這些物質(zhì)阻塞遠(yuǎn)端微血管超過管腔的50%時(shí)，冠狀動(dòng)脈的前向血量出現(xiàn)下降[6]。碎屑物質(zhì)數(shù)量較多或體積較大時(shí)，即會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的NRP，盡管少量的碎屑物質(zhì)并不能影響前向血流，但會(huì)刺激并誘導(dǎo)炎性物質(zhì)的聚集，并釋放血栓素A2、5-羥色胺及腫瘤壞死因子等縮血管因子，使血管收縮，減少血流量。有研究表明，脫落的碎屑物質(zhì)能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，并進(jìn)一步激活血小板活性，促進(jìn)血栓形成，由此認(rèn)為微血管栓塞栓子具有生物學(xué)效應(yīng)，可加重再灌注損傷，而不僅僅是機(jī)械阻塞效果[7]。同時(shí)，破裂的斑塊和碎屑物質(zhì)使組織因子暴露于血液中，進(jìn)而激活外源性凝血途徑，促進(jìn)血小板和纖維蛋白原聚集、血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致NRP。

1.2預(yù)先存在的微循環(huán)功能障礙 一些患者在支架置入術(shù)前造影時(shí)即發(fā)現(xiàn)微循環(huán)灌注不佳，這種微循環(huán)功能障礙既包括結(jié)構(gòu)性因素，也包括功能性因素，可嚴(yán)重降低冠狀動(dòng)脈血流的儲(chǔ)備功能，并且增加心肌對(duì)PCI術(shù)后缺血再灌注損傷的易感性。有研究表明，微循環(huán)功能障礙多與高齡、胰島素抵抗、高脂血癥、慢性炎性疾病和個(gè)體差異等有關(guān)[8]。

1.3缺血再灌注損傷 缺血再灌注損傷是NRP的一個(gè)重要原因。心肌是一個(gè)高度需氧和耗氧的組織，當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)，血流量出現(xiàn)下降，使得細(xì)胞的氧供需平衡遭到破壞，缺血造成的主要改變?cè)谟谛募〖?xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞。Kloner等[3]在動(dòng)物模型上使冠狀動(dòng)脈阻塞90 min后，電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，缺血區(qū)毛細(xì)血管床發(fā)生嚴(yán)重的改變，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞突出、腫脹明顯，使毛細(xì)血管管腔狹窄，部分內(nèi)皮細(xì)胞損傷使細(xì)胞間間隙擴(kuò)大，血管完整性遭到破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)血液成分滲出到血管外壓迫微循環(huán)。內(nèi)膜細(xì)胞的破壞還造成一氧化氮生成減少，損傷了內(nèi)皮依賴的血管舒張功能。心肌細(xì)胞同樣會(huì)因缺血造成細(xì)胞腫脹和損傷壓迫微血管，這是由于長(zhǎng)期的缺血缺氧造成腺苷三磷酸減少，細(xì)胞膜上的鈉離子/鉀離子-腺苷三磷酸泵失活，鈣離子流出減少，且限制了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)鈣離子的吸收，造成了心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，心肌細(xì)胞的這些變化伴隨著細(xì)胞內(nèi)蛋白酶的激活損傷肌元纖維，并引起肌纖維的過度攣縮[9]，而心肌細(xì)胞的過度收縮壓迫血管進(jìn)一步增加NRP的風(fēng)險(xiǎn)[10]。長(zhǎng)時(shí)間的大面積心肌缺血可造成NRP的發(fā)生率升高，有研究表明，心肌梗死的面積與NRP發(fā)生相關(guān)，當(dāng)前降支為犯罪血管時(shí)心肌梗死面積更大，發(fā)生NRP的概率更高[11]。另外，患者從發(fā)病到球囊擴(kuò)張的時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生NRP的可能性越大[12]。

再灌注損傷使得缺血損傷變得更加嚴(yán)重，主要的機(jī)制在于中性粒細(xì)胞、血小板的聚集以及活性氧的釋放。當(dāng)冠狀動(dòng)脈閉塞使心肌缺血>3 h時(shí)，再灌注時(shí)可能會(huì)加重細(xì)胞的損傷，這是因?yàn)樵俟嘧㈤_始時(shí)大量的活性氧等強(qiáng)氧化劑釋放，并且被缺血心肌細(xì)胞的線粒體獲取，從而損傷線粒體功能[13]。同時(shí)，活性氧也可以損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮組織和組織因子暴露，進(jìn)而激活內(nèi)、外源性凝血途徑，促進(jìn)纖維蛋白的形成，并與活化的血小板聚集成團(tuán)形成微血栓。再灌注的同時(shí)，心肌缺血區(qū)域大量的中性粒細(xì)胞和血小板浸潤(rùn)使得微循環(huán)受到壓迫，進(jìn)一步增加NRP的發(fā)生?；罨闹行粤＜?xì)胞和血小板能夠釋放大量縮血管物質(zhì)、炎性因子、活性氧和蛋白酶等，而這些物質(zhì)可進(jìn)一步使中性粒細(xì)胞和血小板聚集，加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。短時(shí)間內(nèi)局部大量炎性物質(zhì)和活性氧積聚造成心肌細(xì)胞的破壞和水腫壓迫微循環(huán)，致內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血栓形成，最終導(dǎo)致再灌注損傷。

1.4神經(jīng)功能紊亂和個(gè)體易感性 球囊、支架的擴(kuò)張等對(duì)冠狀動(dòng)脈血管的牽拉均可引起交感神經(jīng)反射增強(qiáng)，使α-腎上腺素能大血管和微小血管收縮，促使冠狀動(dòng)脈痙攣[5]。個(gè)體易感性包括遺傳易感性和獲得易感性，遺傳易感性是指一些遺傳因素可通過調(diào)節(jié)腺苷分泌進(jìn)一步誘導(dǎo)血管舒張。研究表明，遺傳變異和性別特異性等位基因變異可能與微血管功能障礙有關(guān)[14]。獲得易感性是指一些患者具備高血壓、糖尿病及吸煙等導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，也可加劇再灌注損傷和NRP的發(fā)生[8]。

2 預(yù)測(cè)方法

NRP是患者近、遠(yuǎn)期不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，NRP的發(fā)生降低了PCI手術(shù)的療效，減少了患者的生存時(shí)間，因此對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，及早識(shí)別高?；颊卟⑦M(jìn)行早期預(yù)防尤為重要。

2.1CHA2DS2-VASc評(píng)分 CHA2DS2-VASc評(píng)分作為非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)及是否使用抗凝、抗板藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)已被臨床廣泛認(rèn)可。研究表明，CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)NRP具有預(yù)測(cè)價(jià)值[15]。這可能與CHA2DS2-VASc評(píng)分中大部分指標(biāo)是冠心病和NRP的危險(xiǎn)因素有關(guān)。Mirbolouk等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評(píng)分中充血性心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、血管疾病均為NRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。近年來還有學(xué)者將CHA2DS2-VASc評(píng)分中女性改為男性，并加入高脂血癥、吸煙和家族史構(gòu)成CHA2DS2-VASc-HSF評(píng)分，可能對(duì)NRP具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。

2.2血紅蛋白 血紅蛋白是人類輸送氧的組織。研究表明，貧血患者更易發(fā)生NRP，血紅蛋白水平是NRP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且貧血與一系列嚴(yán)重心血管疾病(如血栓栓塞、出血)相關(guān)，導(dǎo)致貧血患者住院期間的病死率更高[18]。主要是因?yàn)榘l(fā)生急性ST段抬高型心肌梗死后外周組織缺血缺氧更加嚴(yán)重，反射引起交感神經(jīng)興奮，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣，進(jìn)而加重NRP；且貧血與炎癥反應(yīng)相關(guān)，可增加紅細(xì)胞生成素和細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，加速動(dòng)脈粥樣硬化、激活血小板，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.3炎癥指標(biāo) 包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、高敏C反應(yīng)蛋白、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值等，這些指標(biāo)均對(duì)NRP發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值。中性粒細(xì)胞是再灌注時(shí)活性氧的主要來源，是NRP發(fā)生的關(guān)鍵性炎癥細(xì)胞。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、高敏C反應(yīng)蛋白、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值均為NRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)具有更高的敏感性和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)時(shí)，大量的淋巴細(xì)胞凋亡造成淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，而此時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，故造成兩者的比值升高[21]。這也與再灌注損傷的機(jī)制相符合。因此，防止PCI圍手術(shù)期中性粒細(xì)胞所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是預(yù)防NRP的一個(gè)關(guān)鍵。

2.4人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和病史資料 1個(gè)納入27項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，年齡、男性、冠心病家族史、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥均是NRP的預(yù)測(cè)因素[2]。這是由于高齡、男性、家族史、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥均是動(dòng)脈粥樣硬化的常見危險(xiǎn)因素，危險(xiǎn)因素較多的患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度更嚴(yán)重，且高齡、糖尿病、高血壓者更易發(fā)生微血管功能障礙[22-23]。

2.5SYNTAX評(píng)分 SYNTAX評(píng)分在臨床中主要用于對(duì)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以指導(dǎo)血運(yùn)重構(gòu)方法的選擇。SYNTAXⅡ評(píng)分在原有評(píng)分基礎(chǔ)上加入了多項(xiàng)臨床指標(biāo)，使得評(píng)價(jià)危險(xiǎn)分層更加具體準(zhǔn)確。近來的研究也發(fā)現(xiàn)，SYNTAX評(píng)分和SYNTAXⅡ評(píng)分均是急診PCI術(shù)后發(fā)生NRP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于NRP有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[24-25]。

2.6內(nèi)皮素1 內(nèi)皮素1是一種內(nèi)皮細(xì)胞分泌的能夠強(qiáng)烈收縮血管的多肽，主要由活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。有研究證明，PCI術(shù)后缺血再灌注損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量的內(nèi)皮素1，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管劇烈持續(xù)收縮；同時(shí)內(nèi)皮素1可促進(jìn)多形核白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮組織上，促進(jìn)釋放彈性蛋白酶，使內(nèi)皮組織受損并水腫，擠壓微血管加重NRP的發(fā)生；內(nèi)皮素1是NRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[26-27]。

2.7血小板相關(guān)指標(biāo) 血小板分布寬度和平均血小板體積均是反映血小板活化的相關(guān)指標(biāo)。再灌注時(shí)缺血心肌部位大量血小板活化聚集增強(qiáng)血栓形成，血小板的活化增加了血栓素的合成及黏附分子的釋放，因此NRP患者的血小板分布寬度和平均血小板體積均明顯高于血流正常組，且是NRP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21，28-29]。

2.8應(yīng)激性高血糖 在急性心肌梗死的應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體能量代謝出現(xiàn)異常，導(dǎo)致以血糖升高為表現(xiàn)的糖代謝異常。有研究表明，NRP組應(yīng)激性高血糖的發(fā)生率高于正常血流組，且應(yīng)激性高血糖是NRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，主要是因?yàn)檩^高的血糖水平可增加血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，造成內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化；同時(shí)高血糖通過減少一氧化氮的釋放、增加血管壁超氧化物的生成擾亂內(nèi)皮功能，加重微血管功能障礙；另外，高血糖癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)、高凝狀態(tài)及炎癥反應(yīng)有關(guān)[30-31]。

2.9心臟功能及PCI相關(guān)指標(biāo) 多項(xiàng)研究表明，與正常血流組相比，NRP組更易出現(xiàn)killip分級(jí)≥2級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、初始心肌梗死溶栓治療血流分級(jí)≤1級(jí)、血栓負(fù)荷較重、血管病變較長(zhǎng)、病變血管管腔直徑較大等[2,24,32-33]。這可能是由于killip分級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)、初始心肌梗死溶栓治療血流分級(jí)越低，血栓負(fù)荷、血管病變?cè)街?，造成患者心肌梗死面積越大，內(nèi)皮細(xì)胞損傷更加嚴(yán)重，加重了NRP的發(fā)生。

2.10心電圖 心電圖是臨床上最常見的檢查方式，可以為醫(yī)師明確心肌梗死類型和部位等提供幫助。QRS波第一峰時(shí)限是指Ⅱ?qū)?lián)的QRS波的起點(diǎn)到QRS波第一峰極性轉(zhuǎn)折點(diǎn)之間的間期，主要反映的是心室內(nèi)傳導(dǎo)功能，而NRP的發(fā)生可造成心肌梗死面積增加，導(dǎo)致心室傳到功能受損。有研究表明，NRP組患者QRS波第一峰時(shí)限更高，且是NRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[34]。

3 小 結(jié)

NRP是PCI術(shù)中嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，尤其在急診PCI中，NRP的發(fā)生率更高。NRP的病理生理機(jī)制非常復(fù)雜，目前遠(yuǎn)端微血管栓塞和缺血再灌注損傷可能是NRP較為明確的機(jī)制，但更確切的病理生理機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。同時(shí)，NRP的發(fā)生可嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，因此預(yù)防NRP的發(fā)生比治療NRP更加重要。這就需要學(xué)界繼續(xù)努力，通過更多的研究找到一些敏感性和特異性更高的預(yù)測(cè)方法，及早地識(shí)別出NRP的高?；颊?，并給予以個(gè)體化的防治措施。