張 蓮，陳 松，張衛(wèi)兵，劉同族，鄭 航，王行環(huán)，郭中強(qiáng)

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院:1.泌尿外科；2.腎內(nèi)科，湖北武漢 430071)

高級(jí)別T1膀胱癌屬于高危非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，但其病理特性及臨床特征往往表現(xiàn)出浸潤腫瘤的特點(diǎn)，保留膀胱手術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)和向肌層浸潤的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，甚至最后導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性死亡[1-2]。高級(jí)別T1膀胱癌患者應(yīng)立即行膀胱癌根治術(shù)還是接受保留膀胱手術(shù)后行膀胱內(nèi)灌注，至今學(xué)界仍有爭議[3-5]。所以尋找高級(jí)別T1膀胱癌患者腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展的影響因素，對(duì)于指導(dǎo)臨床決策意義重大。本實(shí)驗(yàn)旨在探究高級(jí)別T1膀胱癌保膀胱術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2013年1月至2016年12月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科接受保留膀胱手術(shù)、經(jīng)病理檢查診斷為高級(jí)別T1膀胱尿路上皮癌的87例患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)且在術(shù)后2～6周行膀胱腫瘤重復(fù)電切術(shù)或者膀胱部分切除手術(shù)；②手術(shù)達(dá)到了肉眼可見的完整切除，且有腫瘤基底組織送病檢；③病理診斷高級(jí)別T1膀胱尿路上皮癌；④術(shù)后規(guī)范膀胱灌注治療；⑤術(shù)后規(guī)律行復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①淋巴結(jié)浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性膀胱癌；②合并其他腫瘤；③因死亡、行膀胱根治性切除術(shù)等無法判斷術(shù)后2年時(shí)腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展情況；④任何不完整的臨床、病理或隨訪數(shù)據(jù)。

1.2 隨訪與復(fù)查術(shù)后2年以內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行定期復(fù)查。應(yīng)用中南醫(yī)院東軟信息管理系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)隨訪資料，并通過電話隨訪患者病情變化，包括有無腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間、是否規(guī)律灌藥、是否生存等。腫瘤復(fù)發(fā)是術(shù)后膀胱內(nèi)發(fā)現(xiàn)任何分期、分級(jí)的膀胱尿路上皮癌。腫瘤進(jìn)展是腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)腫瘤膀胱壁肌層浸潤、區(qū)域淋巴結(jié)侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2 結(jié) 果

2.1 患者資料87例患者中男性63例(72.4%)，女性24例(27.6%)；年齡49～86歲，平均(70.2±9.4)歲；所有患者均未見局部淋巴結(jié)侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，詳見表1?；颊咂骄S訪時(shí)間為(21.8±3.4)個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月，范圍為2.6～26.1個(gè)月。

2.2 高級(jí)別T1尿路上皮癌復(fù)發(fā)患者的臨床特點(diǎn)隨訪的87例高級(jí)別T1膀胱癌患者中，2年內(nèi)共有55例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤復(fù)發(fā)率為63.21%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(16.6±2.9)個(gè)月，12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)21例(24.1%)。其中年齡、腫瘤大小、是否多病灶、膀胱灌注方案等是影響高級(jí)別T1膀胱癌復(fù)發(fā)的重要因素(P<0.05)。性別、吸煙史、腫瘤位置、既往病史、是否合并原位癌、手術(shù)方案等因素與高級(jí)別T1膀胱癌復(fù)發(fā)沒有明顯相關(guān)性(P≥0.05)。見表1。

2.3 高級(jí)別T1尿路上皮癌進(jìn)展患者的臨床特點(diǎn)隨訪的87例高級(jí)別T1膀胱癌患者中，2年內(nèi)共有24例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，腫瘤進(jìn)展率為27.59%，平均進(jìn)展時(shí)間為(19.1±4.2)個(gè)月，12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展7例(8.0%)。其中腫瘤大小、是否多病灶、是否合并原位癌等是影響高級(jí)別T1膀胱癌進(jìn)展的重要因素(P<0.05)。性別、年齡、吸煙史、腫瘤位置、既往病史、膀胱灌注方案、手術(shù)方案等因素與高級(jí)別T1膀胱癌復(fù)發(fā)沒有明顯相關(guān)性(P≥0.05)。見表1。

2.4 高級(jí)別T1尿路上皮癌復(fù)發(fā)的影響因素Cox回歸分析單因素分析顯示腫瘤大小、是否多病灶、既往病史、膀胱灌注方案等因素是影響腫瘤復(fù)發(fā)的顯著因素(P<0.05)。多因素分析顯示腫瘤大小、是否多病灶、既往病史、膀胱灌注方案等因素是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，其中既往病史是最大的危險(xiǎn)因素(HR=3.016)，術(shù)后卡介苗膀胱灌注是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=0.715)。見表2。

2.5 高級(jí)別T1尿路上皮癌進(jìn)展的影響因素Cox回歸分析單因素分析顯示腫瘤大小、是否多病灶、是否合并原位癌等因素是影響腫瘤進(jìn)展的顯著因素(P<0.05)。多因素分析顯示腫瘤大小、是否多病灶、是否合并原位癌等因素是影響腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，其中是否合并原位癌是最大的危險(xiǎn)因素(HR=2.513)。見表3。

2.6 高級(jí)別T1尿路上皮癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立影響因素Kaplan-meire曲線將Cox回歸分析中復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立影響因素分別作Kaplan-meire曲線，通過Log-ranktest分析結(jié)果顯示：腫瘤大小、是否多病灶、既往病史、膀胱灌注方案等可影響高級(jí)別T1尿路上皮癌的復(fù)發(fā)時(shí)間。而腫瘤大小、是否合并原位癌等因素可影響高級(jí)別T1尿路上皮癌的進(jìn)展時(shí)間，而是否多病灶不影響高級(jí)別T1尿路上皮癌的進(jìn)展時(shí)間(圖1、圖2)。

圖1 高級(jí)別T1尿路上皮癌復(fù)發(fā)獨(dú)立影響因素的Kaplan-meire曲線

A：腫瘤大?。籅：是否多病灶；C：膀胱灌注方案。

表1 高級(jí)別T1尿路上皮癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展患者的臨床特點(diǎn)[例(%)]

表2 高級(jí)別T1尿路上皮癌復(fù)發(fā)的Cox回歸分析

變量單因素分析HR95%CIP值多因素分析HR95%CIP值性別0.9360.809～1.0250.221年齡(歲)1.1420.877～1.5120.418是否有吸煙史1.0380.965～1.2340.262腫瘤位置是否位于膀胱三角區(qū)1.0190.892～1.1410.833腫瘤大小(cm)2.2051.357～3.3490.0112.5021.341～3.6970.026是否多病灶1.5871.143～3.1180.0372.5311.476～4.353<0.001既往病史(初發(fā)/復(fù)發(fā))2.1541.221～3.9860.0383.016 1.08～6.6430.013是否合并原位癌1.1510.904～1.8200.136膀胱灌注方案(卡介苗/其他)0.7260.350～0.9170.0420.7150.262～0.9210.022手術(shù)方案(膀胱部分切除/經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切)0.8450.482～1.2230.217

表3 高級(jí)別T1尿路上皮癌進(jìn)展的Cox回歸分析

變量單因素分析HR95%CIP值多因素分析HR95%CIP值性別0.9310.662～1.5460.421年齡(歲)1.1260.755～1.7170.450是否有吸煙史1.3050.787～1.6420.286腫瘤位置是否位于膀胱三角區(qū)1.1130.983～1.3790.877腫瘤大小(cm)1.2521.098～3.1940.0161.4381.146～3.4150.037是否多病灶1.4861.203～2.6280.0241.5451.052～3.4290.046既往病史(初發(fā)/復(fù)發(fā))1.7240.991～4.3160.059是否合并原位癌2.6371.220～4.8650.0082.5131.125～5.3470.014膀胱灌注方案(卡介苗/其他)0.9490.454～1.3730.463手術(shù)方案(膀胱部分切除/經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切)0.8070.485～1.2580.190

圖2 高級(jí)別T1尿路上皮癌進(jìn)展獨(dú)立影響因素的Kaplan-meire曲線

A：腫瘤大小；B：是否多病灶；C：是否合并原位癌。

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[6]，其中NMIBC最為常見，約占膀胱癌的3/4[7]。WHO 2004分級(jí)系統(tǒng)中的高級(jí)別尿路上皮癌對(duì)應(yīng)WHO 1973分級(jí)系統(tǒng)的尿路上皮癌3級(jí)[8]。因此本文的高級(jí)別T1膀胱癌之前稱為T1G3膀胱癌。在NMIBC中，高級(jí)別T1膀胱癌因其具有侵襲性的臨床、生物學(xué)和組織病理學(xué)特征而具有最高的風(fēng)險(xiǎn)[2]。一項(xiàng)為期15年的研究表明，高等級(jí)T1膀胱癌的進(jìn)展率為50%，隨訪期間死亡率為30%[9]。診斷高級(jí)別T1膀胱癌后立即行根治性膀胱切除術(shù)的患者，其5年無疾病生存率超過80%[10]，但根治性膀胱切除術(shù)后患者生存質(zhì)量會(huì)有明顯下降，并且造成接近50%對(duì)卡介苗灌注有效的患者過度治療。高級(jí)別T1膀胱癌患者應(yīng)立即行膀胱根治術(shù)還是應(yīng)接受保留膀胱手術(shù)后行膀胱內(nèi)灌注，至今學(xué)界仍有爭議[3-5]。所以尋找高級(jí)別T1膀胱癌患者腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展的影響因素，用于指導(dǎo)臨床決策的意義重大。臨床醫(yī)師通過分析危險(xiǎn)因素預(yù)測患者保留膀胱手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)概率，從而選擇合適的治療方案。

吸煙被認(rèn)為是膀胱癌最重要的危險(xiǎn)因素，約占腫瘤的50%，目前吸煙的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙的3倍[11]。在本研究中，59.8%(52/87)的高級(jí)別T1患者有吸煙史。然而，在Cox分析中，吸煙史未被確定為高級(jí)別T1膀胱癌復(fù)發(fā)或進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)?？赡苁且?yàn)槲鼰熢诎螂装┌l(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用，煙草中的芳香胺會(huì)引起膀胱癌，對(duì)整個(gè)泌尿系統(tǒng)產(chǎn)生致癌作用[12]。但其對(duì)膀胱癌疾病進(jìn)展無明顯作用。

MILLER等[13]的研究報(bào)道顯示男性膀胱癌的發(fā)病率約為女性的4倍。本次對(duì)87例高級(jí)別T1膀胱癌患者的研究結(jié)果表明男女的發(fā)病率為2.6∶1。盡管男性發(fā)病率較高，但女性卻是膀胱癌腫瘤特異性生存率更差的危險(xiǎn)因素[12]。同樣，我們的結(jié)果也表明，患有高級(jí)別T1膀胱癌的女性復(fù)發(fā)率(女性79.2%，男性57.1%)和進(jìn)展率都更高(女性33.3%，男性25.4%)。但Cox分析結(jié)果顯示性別不是高級(jí)別T1腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的獨(dú)立影響因素(P>0.05)，需要更多的研究和更大量的數(shù)據(jù)來探討性別差異與高級(jí)別T1膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展之間的關(guān)系。

高危NMIBC患者行TURBT術(shù)后，卡介苗膀胱灌注方案是臨床最常用方案，但是VAN DER MEIJDEN等[14]研究結(jié)果顯示：與表柔比星相比，卡介苗膀胱灌注能夠延長高級(jí)別T1膀胱癌復(fù)發(fā)時(shí)間，但是不能延長腫瘤進(jìn)展時(shí)間。我們在研究中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果：與其他藥物相比，卡介苗膀胱灌注是高級(jí)別T1膀胱癌腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但不是高級(jí)別T1膀胱癌進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但也有學(xué)者給出不一致的結(jié)論，BOHLE[15]和SYLVESTER[16]的研究表明在高危膀胱腫瘤患者中，維持性卡介苗灌注可使腫瘤復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率分別降低約15%和4%。綜合以上結(jié)果，卡介苗可以有效預(yù)防高級(jí)別T1膀胱癌腫瘤復(fù)發(fā)，但其是否能預(yù)防腫瘤進(jìn)展目前尚有爭議。

SYLVESTER等[17]的研究中，針對(duì)行膀胱腫瘤電切的NMIBC的復(fù)發(fā)和進(jìn)展進(jìn)行了危險(xiǎn)度評(píng)分，不同危險(xiǎn)因素所占權(quán)重按照評(píng)分顯示，然后根據(jù)每位患者不同分值估算患者1年和5年腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)文獻(xiàn)中評(píng)分系統(tǒng)，我們將本研究中患者信息放入評(píng)分表中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)患者實(shí)際復(fù)發(fā)及進(jìn)展比例與預(yù)測概率接近。

REISZ等[18]近期對(duì)高級(jí)別T1膀胱癌的治療模式進(jìn)行了全面綜述，考慮到高級(jí)別T1膀胱癌的根治性膀胱切除術(shù)有很好的腫瘤預(yù)后，延遲手術(shù)常常使患者面臨很大的風(fēng)險(xiǎn)，作者認(rèn)為適當(dāng)?shù)姆制?、風(fēng)險(xiǎn)分層和共享決策對(duì)于優(yōu)化管理高級(jí)別T1膀胱癌至關(guān)重要。但是綜述并未就風(fēng)險(xiǎn)分層的危險(xiǎn)因素給予明確說明，建議高級(jí)別T1膀胱癌治療方案需要綜合決策。本文關(guān)于高級(jí)別T1膀胱癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展的相關(guān)影響因素分析，是對(duì)高級(jí)別T1膀胱癌治療方案綜合決策的一個(gè)重要補(bǔ)充。

綜上，腫瘤大小、是否多病灶是影響高級(jí)別T1膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；既往病史是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后卡介苗膀胱灌注是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素，但既往病史及術(shù)后卡介苗膀胱灌注因素與腫瘤進(jìn)展不相關(guān)；是否合并原位癌等因素是影響腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其與腫瘤進(jìn)展不相關(guān)。對(duì)于高級(jí)別T1膀胱癌患者，我們在臨床中應(yīng)綜合考慮影響復(fù)發(fā)和進(jìn)展的各種因素，個(gè)體化選擇合適治療方案。