史澤寧，國(guó)獻(xiàn)素，葛林明，李超穎

Angelman綜合征(angelman syndrome，AS)在我國(guó)被稱為天使綜合征或快樂木偶綜合征，多在嬰幼兒期發(fā)病，是以發(fā)育遲滯、異常步態(tài)、語言落后、智力低下、驚厥發(fā)作、肢體抽動(dòng)、陣發(fā)性發(fā)笑及異常腦電圖為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病[1]，由英國(guó)兒科醫(yī)生Angelman在1965年首次報(bào)道[2]，目前調(diào)查顯示發(fā)病率為1/1000～1/4000[3]。研究發(fā)現(xiàn)，85%～90%的患兒存在基因變異，已知的遺傳學(xué)機(jī)制有15 q11-13染色體區(qū)基因異常(母源性基因缺失、父源性單親二倍體)、泛素酶基因位點(diǎn)突變或小片段缺失、印跡缺陷等[3]。

盡管Williams等[4]在2006年提出了AS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于AS患兒早期臨床表現(xiàn)及生化、影像學(xué)、腦電圖等檢查缺乏特異性，導(dǎo)致AS診斷困難，90% AS患兒多在2歲前出現(xiàn)癲癇發(fā)作，易被誤診為腦癱、線粒體疾病、Lennox-Gastaut綜合征等。80%～95%的AS患兒存在腦電圖異常，特別是與其他兒童癲癇(如嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征)相比，AS沒有明確的腦電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。因此，總結(jié)AS患兒腦電圖特點(diǎn)具有重要的臨床意義。本文介紹常見的AS腦電圖特點(diǎn)，總結(jié)不同臨床表現(xiàn)、突變基因、年齡段的AS患兒腦電圖差異性特點(diǎn)。

1 AS腦電圖特點(diǎn)

1988年Boyd等[6]最先報(bào)道AS患兒存在腦電圖異常。隨后研究證實(shí)AS患兒廣泛存在腦電圖異常，一般出現(xiàn)于1歲以內(nèi)[7]。通常把AS患兒的異常腦電圖改變分為三種模式：模式一：持續(xù)廣泛的節(jié)律性4～6 Hz腦電波，電壓超過200 μV。其他類型綜合征患兒閉眼時(shí)，θ波常被抑制，但在AS患兒腦電圖中，這一現(xiàn)象與閉眼無關(guān)[6]。模式二：前額區(qū)2～3 Hz的三相波，電壓多在200～500 μV，伴有多個(gè)癇樣放電病灶[8]。三相波多出現(xiàn)在患兒意識(shí)喪失的狀態(tài)下，睡眠及清醒狀態(tài)下消失。但AS患兒常在清醒時(shí)即可出現(xiàn)這一波形，在睡眠狀態(tài)下該波形振幅降低而不會(huì)消失[5]。模式三：枕區(qū)出現(xiàn)3～4 Hz的高波幅、高電壓(超過200 μV)尖波和棘波。正常情況下，這一波形多出現(xiàn)在幼兒閉眼狀態(tài)下，但在AS患兒睡眠及清醒狀態(tài)下均可以出現(xiàn)該波形[5]。

發(fā)作性睡病患兒腦電圖多在睡眠第二階段出現(xiàn)持續(xù)性的尖慢波，并且在快速動(dòng)眼期減少或消失[5]。但AS患兒大多存在睡眠障礙，包括：總體睡眠時(shí)間減少，睡眠潛伏期延長(zhǎng)，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，如夜間頻繁覺醒、快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間縮短、周期性腿部動(dòng)作等[9]。所以，在AS患兒的多導(dǎo)睡眠腦電圖監(jiān)測(cè)中，睡眠周期并不明顯。

2 AS患兒腦電圖變化與其臨床表現(xiàn)、基因異常及年齡的相關(guān)性

2.1腦電圖與臨床表現(xiàn) AS患兒腦電圖異常通常在臨床癥狀明顯前提示本病，約50%的患兒在2歲以內(nèi)會(huì)出現(xiàn)模式二的異常腦電圖[5]。AS患兒精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育程度與癲癇發(fā)作類型有一定關(guān)系，因?yàn)榘d癇發(fā)作有可能會(huì)對(duì)患兒造成智力及運(yùn)動(dòng)能力的損害，這又與癇樣放電程度、頻率、持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)[9]。AS患兒癲癇首發(fā)時(shí)間多在1～2歲，發(fā)作類型包括：肌陣攣、不典型失神、失張力、嬰兒痙攣癥、全身性強(qiáng)直—陣攣性發(fā)作等。但是目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)AS患兒腦電特征與臨床表現(xiàn)之間存在明顯的特異性關(guān)聯(lián)[9]。

有學(xué)者在研究患兒某一臨床表現(xiàn)與其腦電特征之間的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，患兒發(fā)笑期腦電圖出現(xiàn)廣泛的2～3 Hz高振幅慢波，在手、臉部痙攣時(shí)腦電圖出現(xiàn)短時(shí)間的5～10 Hz波形[10,11]，但都需要進(jìn)一步研究。

2.2腦電圖與基因異常 AS是由母源染色體15 q11-13上編碼泛素蛋白連接酶E3的UBE 3 A基因缺失或表達(dá)異常所致[12]。導(dǎo)致UBE 3 A基因異常的遺傳學(xué)機(jī)制有：母源性15 q11-13染色體缺失(70%)、父源性單親二倍體(2%～7%)、泛素酶基因位點(diǎn)突變或小片段缺失(10%)、印跡缺陷(3%～5%)等[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，在15 q11-13缺失突變的患兒中，腦電圖背景混亂并合并2～3 Hz的高尖慢波[8]；在單親二倍體、甲基化、UBE 3 A基因突變的AS患兒中，72.2%的患兒表現(xiàn)為清醒時(shí)正常背景腦電圖[3]。

關(guān)于AS患兒不同基因突變與腦電圖相關(guān)性的研究還比較少，目前研究認(rèn)為發(fā)生小片段基因缺失與發(fā)生UBE 3 A基因突變、單親二倍體、甲基化異常等基因突變的患兒相比，腦電圖存在明顯異常[11]。

2.3腦電圖與年齡 AS患兒的腦電圖特征隨著患兒年齡增長(zhǎng)，會(huì)出現(xiàn)一定變化。有學(xué)者跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，AS患兒在不同年齡段腦電圖有不同的特點(diǎn)：(1)嬰幼兒及學(xué)齡前期：高電壓、尖慢波(1～3 Hz)，在學(xué)齡前期多合并有4～6 Hz高振幅波(特別是在4歲以下)；(2)青春期：枕區(qū)4～6 Hz的尖波、棘波；(3)在成人期，全腦的與年齡嚴(yán)重不符的背景慢波，合并單灶或多發(fā)的癇樣放電[11]。但是無論在兒童期還是在成人期，模式二都是最常見的腦電圖類型，約50%的患兒會(huì)出現(xiàn)2～3 Hz的高波幅尖波、棘波[9]。

AS患兒通常發(fā)病年齡越小，腦電圖異常程度越嚴(yán)重，常有三種模式中的兩種[5]。值得注意的是，有一部分患兒兒童期出現(xiàn)的高波幅2～3 Hz三相波，棘、尖波以前額部為主，這種特點(diǎn)在成人期會(huì)消失[11]，提示我們，AS患兒在兒童期可能有特異性腦電圖表現(xiàn)，這一特點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。

3 AS患兒腦電圖變化在鑒別診斷中的作用

在代謝性疾病患者中，也會(huì)有三相波的報(bào)道，但是僅出現(xiàn)在成人患者中，在兒童期沒有發(fā)現(xiàn)。盡管三相波常在意識(shí)障礙的患兒中出現(xiàn)，但是在AS患兒中，大多數(shù)出現(xiàn)在清醒時(shí)[5]。另一個(gè)特點(diǎn)是在睡眠狀態(tài)下，代謝性疾病患兒的腦電圖三相波會(huì)消失，但AS患兒表現(xiàn)為三相波振幅降低[5]。Rett綜合征和West綜合征等都表現(xiàn)出發(fā)育落后、癲癇等癥狀，腦電圖都可表現(xiàn)為與年齡不相符的背景慢波[3]，與AS臨床癥狀很相似，不易鑒別。AS患兒腦電圖異常狀態(tài)是持續(xù)的，與睡眠清醒無關(guān)，且在簡(jiǎn)單的刺激下不會(huì)消失。這個(gè)特點(diǎn)可用來區(qū)分AS患兒與嚴(yán)重發(fā)育落后伴有或不伴有癲癇發(fā)作的患兒。

4 AS患兒早期行腦電圖檢查的臨床意義

AS患兒的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育程度與癲癇發(fā)作有一定相關(guān)性，而且在無臨床癥狀前即可表現(xiàn)出腦電圖異常，因此對(duì)于發(fā)現(xiàn)AS相關(guān)基因異常的人群進(jìn)行必要的腦電圖檢查，有利于提前預(yù)知患兒病情，提前對(duì)癥處理，積極預(yù)防和治療患兒癲癇發(fā)作，不僅可以降低患兒家庭心理壓力和經(jīng)濟(jì)壓力，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)，且對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育意義重大。AS的腦電圖特點(diǎn)有：①?gòu)V泛的高波幅4～6 Hz腦電波，電壓超過200 μV；②前額區(qū)2～3 Hz的三相波，伴有多個(gè)癇樣放電病灶；③枕區(qū)出現(xiàn)的3～4 Hz的高波幅、高電壓(超過200 μV)尖波和棘波。臨床工作者遇到上述異常腦電圖形時(shí)要與AS鑒別。結(jié)合患兒臨床癥狀進(jìn)行診斷，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)對(duì)癥治療。