彭丹妮

百濟神州公司研發(fā)中心的一處實驗室。圖/視覺中國

近年來，中國上市的抗癌新藥，絕大多數(shù)都是跨國藥廠的進口產(chǎn)品。比如，中國2017年批準上市的5個抗癌新藥全都來自國外藥企?，F(xiàn)在，中國原研抗癌新藥出海的零記錄被打破。

中國自主研發(fā)的抗癌新藥11月15日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。這款名為澤布替尼的靶向藥，由位于北京的藥企百濟神州研發(fā)，用于治療復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤（MCL）。

澤布替尼并非首創(chuàng)新藥，在相同的適應癥上，它依然面臨競爭壓力。而百濟神州的發(fā)展模式，能否成為中國藥企從跨國制藥巨頭的壟斷中突圍的成功樣本，也仍需要時間來證明。

一個本土“me-better”藥物的誕生

在中國國內(nèi)，2018年8月和10月，澤布替尼治療MCL和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請已先后獲得國家藥監(jiān)局受理，如今，這兩項適應癥的申請都已經(jīng)被納入優(yōu)先審評品種。百濟神州一位藥政負責人表示，中國藥監(jiān)機構正在對澤布替尼進行審批核查，因為需要臨床和生產(chǎn)現(xiàn)場核查，所以中國的批準要慢一些。

2012年7月，百濟神州啟動澤布替尼研究項目，并于2014年8月首先在澳大利亞開展臨床試驗。澤布替尼屬于小分子靶向藥物，是針對BTK蛋白的抑制劑。BTK全稱布魯頓氏酪氨酸激酶，就像一個開關一樣控制B細胞的功能發(fā)揮，具體來說，控制包括B細胞的擴增、分化、凋亡與遷移。惡性B細胞如果“綁架”了BTK蛋白，就會導致它持續(xù)激活，幫著癌細胞生長與擴散。針對該靶點的靶向藥物，就旨在抑制BTK活性從而治療B細胞惡性增生。

澤布替尼是第二代BTK抑制劑。其第一代同款藥物伊布替尼由美國強生與Pharmacyclics公司合作研發(fā)，2013年11月獲FDA批準上市，2017年8月在中國上市。根據(jù)世衛(wèi)組織新的規(guī)定，替尼藥是一類小分子藥的統(tǒng)稱，且多是口服藥。

兩款BTK抑制劑的根本差異在化學結構上。百濟神州高級副總裁、亞太臨床開發(fā)負責人汪來解釋說，百濟神州準備做這款“me-better”的創(chuàng)新藥之初，研究團隊決定一改伊布替尼的多蛋白抑制，只做專一的BTK抑制，后來的臨床表現(xiàn)證明了這個抉擇的正確性。也因此，該化合物的優(yōu)越性體現(xiàn)在兩方面：最佳的靶點選擇性與完全持久的BTK抑制。所謂me-better（“我更好”），即在仿制中創(chuàng)新，要做得比原來的藥物更好。在新藥研發(fā)創(chuàng)新活動中，me-better是一條發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的重要途徑。

澳大利亞墨爾本大學彼得·麥卡勒姆癌癥中心血液病主任康斯坦汀·塔姆是澤布替尼澳大利亞一期臨床試驗主要負責人，曾經(jīng)也主持過伊布替尼的臨床試驗。他告訴《中國新聞周刊》，相較伊布替尼，百濟神州的二代BTK抑制劑有特異性更好的靶向作用，錯誤靶向的情況更少?！皽p少脫靶現(xiàn)象，意味著脫靶相關的副作用更少，比如，錯誤地阻斷表皮生長因子受體時，病人就會出現(xiàn)皮疹和腹瀉等不良反應，而這種情況伊布替尼時有發(fā)生?！笨邓固雇　に氛f。

除了伊布替尼，百濟神州的抗癌新藥面對的另一個競爭對手是同樣屬于第二代BTK抑制藥物的阿卡拉布替尼，該藥物由Acerta Pharma 開發(fā)，后被阿斯利康收購，2017年11月在美國獲批上市。

脆弱的中國創(chuàng)新藥萌芽

百濟神州于2010年在北京成立，是一家新型抗腫瘤藥物研發(fā)、生產(chǎn)和銷售公司。北京生命科學研究所所長王曉東和前保諾科技公司創(chuàng)始人歐雷強是百濟神州的兩位創(chuàng)始人。

作為一家致力于分子靶向與免疫抗腫瘤藥物研發(fā)的中國企業(yè)，百濟神州被稱為“中國的基因泰克”，已于2016年2月9日登陸美國納斯達克。憑借其原研藥概念，該藥企受到Baker Bros.Advisors、高瓴資本、中信產(chǎn)業(yè)基金等投資機構的追捧。

“真正的創(chuàng)新藥、在國際上獨家的專利藥，中國不是做不出來，未來也可能會越來越多，但目前為止數(shù)量非常有限?！敝袊缈圃汗舱哐芯恐行奶丶s研究員賀濱告訴《中國新聞周刊》，因為“研發(fā)一款新藥動輒幾十億美元，這是一個燒錢的游戲”。

百濟神州被認為是中國研發(fā)投入最多的制藥企業(yè)。公開資料顯示，2017年和2018年，該公司研發(fā)費用分別為17億元和46億元;相比之下，身為A股龍頭藥企的恒瑞醫(yī)藥2018年研發(fā)費用也才不過26.7億元，復星醫(yī)藥的研發(fā)費用只有14.8億元。

“大家知道我們在研發(fā)上的投入是非常巨大的，在中國所有生物制藥創(chuàng)新藥企里面排列第一，去年研發(fā)投入比第二名多了一倍。正是由于對臨床試驗的（巨資）投入，才使得我們能夠走向世界，進入到世界上最發(fā)達的醫(yī)藥市場?！卑贊裰葜袊鴧^(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱表示。

賀濱指出，醫(yī)藥創(chuàng)新投入巨大，必須要有外部穩(wěn)定而持續(xù)的政策和市場環(huán)境，藥企才有勇氣“入局”并在很長的周期里回收成本。此次百濟神州的突破，其原因既有其個案的一面，如資金實力雄厚，也有背后系統(tǒng)性的原因——隨著中國這個經(jīng)濟體的繼續(xù)發(fā)展、外部法治和政策環(huán)境的持續(xù)改善與穩(wěn)定，制藥行業(yè)將會涌現(xiàn)出越來越多的中國創(chuàng)新藥。

吳曉濱就多次強調(diào)了這種政策利好對百濟神州的意義。比如，此次澤布替尼的中國二期試驗，受試者全部為中國患者，最后能順利通過FDA核查，這直接得益于中國加入ICH（國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會），讓中國與世界數(shù)據(jù)互認，避免了很多的重復試驗。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學會監(jiān)事長馬軍自1988年第一次參加藥審到現(xiàn)在，見證了中國創(chuàng)新藥的發(fā)展。比如，在藥審速度上，他說，2016年至今，中國一共有187個創(chuàng)新與仿制腫瘤藥報批，2016年之前，國家藥監(jiān)局藥審中心完成一個藥物的審批時間是963天，到了去年，這個數(shù)字大約是300天，縮短了將近三倍。雖然與FDA的半年甚至特殊情況下大約3個月的批準周期相比依然有差距，但是進步已經(jīng)很明顯了。

“近十年來中國鼓勵醫(yī)藥研發(fā)，把創(chuàng)新藥作為發(fā)展的方向與強項，中國的創(chuàng)新藥現(xiàn)在已經(jīng)到了一個非常好的時機?！瘪R軍說，藥監(jiān)局改革成效非常明顯，生物制藥、細胞治療等領域都建立了標準，但我們依然有落后于歐美的地方，“我們藥審人員不夠、藥審專家也欠缺，所以應該組織更大團隊，迎接中國創(chuàng)新藥物的新時代。”