王曉寧

廣東省佛山市第二人民醫(yī)院兒科 528000

特發(fā)性矮小癥是導(dǎo)致兒童期身材矮小的最常見原因之一，近年來研究人員對該病的相關(guān)基因和生長激素釋放激素-生長激素-胰島素樣生長因子內(nèi)分泌軸等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果顯示，相關(guān)基因核苷酸多態(tài)性、基因突變和自身免疫機(jī)制等均與特發(fā)性矮小癥的發(fā)病密切相關(guān)［1-2］。但尚不清楚其確切發(fā)病機(jī)制，故臨床上尚無有效統(tǒng)一的治療方案。目前普遍采用重組人生長激素( rhGH) 、促性腺激素釋放激素類似物( GnRHa) 及芳香化酶抑制劑等治療本?。?］。以往的研究顯示，GnRHa治療可延緩骨齡進(jìn)展，但同時會抑制性發(fā)育，可能對于患兒心理造成影響［4］。rhGH治療限于骨骺提前閉合，相應(yīng)的治療時間縮短［5］。芳香化酶抑制劑可延緩骨齡的進(jìn)展，同時不抑制性發(fā)育，與GnRHa相比，不會影響青春期進(jìn)程，不會降低生長速率，對骨密度的影響更?。?］。因此，本研究旨在探討芳香化酶抑制劑( 來曲唑) 聯(lián)合rhGH治療男性特發(fā)性矮小癥患兒的療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1．1 研究對象 將2014 年1 月－2016 年1 月廣東省佛山市第二人民醫(yī)院收治的36 例特發(fā)性矮小癥患兒納入研究對象，均為青春期男孩，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對照組( 各18 例) ，觀察組平均年齡(12.6 ±2.8) 歲，平均身高( 124.6 ±15.3) cm，平均骨齡(14.1 ±2.7) 歲; 對照組平均年齡( 12.6 ±2.8) 歲，平均身高( 125.3 ± 14.6) cm，平均骨齡(13.8 ±2.5) 歲。兩組患兒的基本資料相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) ，具有可比性。

1．2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn): (1) 符合特發(fā)性矮小癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。( 2) 身高低于同年齡、同性別正常兒童身高兩個標(biāo)準(zhǔn)差。( 3) 生長速率小于4 cm/年。(4) 生長激素激發(fā)試驗:生長激素峰值＜10 μg/L。(5) 骨齡正常或延遲。(6) 患兒家屬同意簽署臨床研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ( 1)遺傳性矮小癥。(2) 心、肺、肝、腎功能異常。(3) 先天性內(nèi)分泌代謝異常。( 4) 生長激素缺乏性矮小癥。

1．3 治療方法 對照組給予rhGH( 安科生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S19990019) 治療，劑量為0.15 U/( kg·d) ，臨睡前皮下注射，療程2 年。觀察組給予來曲唑( 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001) 聯(lián)合rhGH治療，rhGH用量、用法與對照組相同，來曲唑的劑量為1.5 ～2.5 g/d，1 次/d，口服，療程2 年。

1．4 評價指標(biāo) 比較治療前、后兩組患兒的身高、生長速度、骨齡，并根據(jù)骨齡量表評估患兒的預(yù)測身高;記錄治療期間兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1．5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19．0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以x ± s 表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，P ＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組身高、生長速度、骨齡及預(yù)測身高的比較治療前，兩組患兒的身高、生長速度、骨齡及預(yù)測身高相比均無顯著性差異( P 均＞0．05) ，治療2 年后，兩組患兒的身高、生長速度和預(yù)測身高較治療前均顯著 升高( t觀=3.167、2.794、4.129; t對=2.856、3.406、2.513，P 均＜0.05) ，且觀察組患兒的身高、生長速度和預(yù)測身高均顯著優(yōu)于對照組( t=3.549、6.017、2.481，P 均＜0.05) 。治療后觀察組的骨齡與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) ，而且，兩組的骨齡與治療前相比，差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) ，見表1。

2．2 兩組不良反應(yīng)的比較 在治療期間，兩組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，其中兩組患兒不良反應(yīng)的總發(fā)生率相比具有顯著性差異( P ＜0．05) ，對于出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒經(jīng)對癥治療或短暫停藥后均好轉(zhuǎn)，見表2。

3 討論

特發(fā)性矮小癥是一種不伴有潛在病理狀態(tài)的身材矮小，一般生長激素水平正常，其是導(dǎo)致兒童身材矮小的最常見原因，其發(fā)病率在身高低于第3 百分位的矮小兒童中約占20%［8］。以往的研究顯示，一般情況下，特發(fā)性矮小癥患兒出生時的身高和體重與健康兒童相比無差異，但生長速度明顯慢于健康兒童［9］。而且，最近的研究顯示，特發(fā)性矮小癥患兒與健康兒童相比更易出現(xiàn)自閉、膽小、抑郁等心理問題，而嚴(yán)重影響患兒的生活和學(xué)習(xí)［10］。

表1 治療前、后兩組身高、生長速度、骨齡及預(yù)測身高的比較(x±s)

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較［n( %) ］

矮小患兒進(jìn)入青春期后，由于性激素具有促進(jìn)骨骺閉合的作用，促生長治療的療程和療效都會受影響［11］。因此對矮小癥患兒進(jìn)行及早的干預(yù)治療有非常重要的臨床意義。目前，臨床上通常應(yīng)用GnRHa、rhGH及芳香化酶抑制劑等進(jìn)行治療［12］。對于青春期特發(fā)性矮小癥患兒，GnRHa具有一定的療效，其可抑制患兒第二性征發(fā)育，減緩骨齡進(jìn)展，從而維持身高增長潛力，但同時會抑制性發(fā)育，可能對患兒心理造成影響，而且，單獨使用GnRHa對改善患兒成年身高的作用有限，且存在較大的差異性，故一般不主張單獨使用GnRHa治療特發(fā)性矮小癥［13-14］。眾所周知，長期應(yīng)用rhGH治療特發(fā)性矮小癥可提高患兒成年身高，但有關(guān)rhGH治療特發(fā)性矮小癥的有效性和安全性仍存在爭議。國內(nèi)、外多項研究顯示，rhGH能增加特發(fā)性矮小癥患兒的最終成人身高，但受限于骨骺提前閉合，相應(yīng)的治療時間縮短［15］。芳香化酶抑制劑主要通過抑制芳香化酶將雄烯二酮、睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮、雌二醇，從而延緩骨骺最終融合，達(dá)到促線性生長的目的［16］。理論上，單獨使用芳香化酶抑制劑或聯(lián)合rhGH均可治療男童特發(fā)性矮小癥，而且，最近的研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶抑制劑可延緩骨齡的進(jìn)展，同時不抑制性發(fā)育，與GnRHa相比，不會影響青春期進(jìn)程，不會降低生長速率，對骨密度影響更小，對機(jī)體成分有正向作用［17-18］。

本研究結(jié)果顯示，治療2 年后，無論是單獨應(yīng)用rhGH治療或來曲唑聯(lián)合rhGH治療，兩組患兒的身高、生長速度和預(yù)測身高較治療前均顯著升高，而且，兩組的骨齡與治療前相比，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0．05) 。值得注意的是，應(yīng)用來曲唑聯(lián)合rhGH治療的觀察組患兒的身高、生長速度和預(yù)測身高均顯著優(yōu)于單獨應(yīng)用rhGH治療的對照組，同時，治療后觀察組的骨齡與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0．05) ，提示來曲唑聯(lián)合rhGH治療男性特發(fā)性矮小癥患兒效果更佳，可有效改善患兒的身高和生長速度，有助于患兒的生長發(fā)育。本研究結(jié)果還顯示，在治療期間，兩組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中觀察組不良反應(yīng)的總發(fā)生率顯著低于對照組( P ＜0．05) ，提示應(yīng)用來曲唑聯(lián)合rhGH治療男性特發(fā)性矮小癥的安全性較好。本研究結(jié)果與近期的另一課題組的研究結(jié)果相似，其研究顯示單用芳香化酶抑制劑可延緩男性特發(fā)性矮小癥患兒的骨齡進(jìn)展，能改善預(yù)測成年身高5 ～6 cm，而且，芳香化酶抑制劑與生長激素聯(lián)合治療2 ～3 年，可使青春期特發(fā)性矮小癥患兒成年身高增加9.4 cm，且對患兒成年后精子生成無影響［19］。

綜上所述，應(yīng)用芳香化酶抑制劑聯(lián)合rhGH 治療特發(fā)性矮小癥效果明顯，可有效改善患兒的身高和生長速度，并延緩骨齡進(jìn)展，有助于患兒的生長發(fā)育，且安全性較好。