張春芳

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

活性炭在無菌藥物的制造中用作重要的吸附劑，特別是在注射劑的制造中。比較了中國藥典和中國國家標(biāo)準(zhǔn)中活性炭的規(guī)定，總結(jié)，總結(jié)和分析了注射劑制備過程中的應(yīng)用技術(shù)和過濾技術(shù)。提供有關(guān)在制藥行業(yè)注塑生產(chǎn)過程中使用活性炭及其過濾器的經(jīng)驗(yàn)和參考資料。

1 注射劑生產(chǎn)中使用的活性炭

中華人民共和國2010年藥典（以下簡稱2010年藥典）規(guī)定了注射制造過程中用于脫色，雜質(zhì)去除和熱源吸附的活性炭（以下稱為注射用活性炭）。“使用過的活性炭”用于常規(guī)使用的“767型”的脫色和除熱。這種“注射用活性炭”按“GB/T13803．4-1999活性炭注射劑”（以下簡稱GB/T13803．4）制造，本標(biāo)準(zhǔn)中產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)檢驗(yàn)方法為GB/T12496木活性炭測試。Methodology系列中的幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)（在本文中討論）[1]。2015年中國藥典（以下簡稱2015年藥典）出版后，2015年版第二版包括“藥用炭”，第四部分還包括“活性炭（注射用）”。

在2015年版的藥典中，有一些測試比GB/T13803．4更多。這意味著新的藥典已經(jīng)收緊了這種材料的檢查標(biāo)準(zhǔn)。在比較2015版藥典與GB/T13803．4的過程中，發(fā)現(xiàn)新舊文獻(xiàn)在關(guān)于這種活性炭制造商的規(guī)定方面存在差異。在GB/T13803．4中，活性炭被稱為“木屑，木炭或其他木材”。在2015年版的藥典中，“木炭，各種貝殼，優(yōu)質(zhì)煤被用作原料”。多年來，制藥工業(yè)一直認(rèn)為由煤生產(chǎn)活性炭的方法不符合注射制備的要求[2]。由于此類產(chǎn)品的副產(chǎn)品復(fù)雜且難以完全證明，因此它們對可注射產(chǎn)品的質(zhì)量構(gòu)成潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。因此，長期以來已經(jīng)認(rèn)識(shí)到僅注入由木材制成的活性炭作為原料。放寬“藥典”2015年活性炭注入材料會(huì)影響公司對原材料供應(yīng)商的選擇，產(chǎn)品質(zhì)量的控制以及驗(yàn)證和制造成本。

2 活性炭在注射劑配制工藝中的應(yīng)用

大輸液中活性炭的用量，極不一致：（l）一般認(rèn)為單含鹽類的輸液可少一點(diǎn)，含鉆的可多一點(diǎn)；（2）用新鮮蒸溜水配制時(shí)可少一點(diǎn)，而用去離子水時(shí)可多一點(diǎn)，（3）在城市藥廠設(shè)備條件好的可少一點(diǎn)，在農(nóng)村基層醫(yī)療單位條件差時(shí)可多一點(diǎn)。無論城市或農(nóng)村一般用量大致在0．02、0．07%即可；（4）生物臟器制劑生產(chǎn)周期長，污染的可能性大，如水解蛋白注射液活性炭用量可提高到0．5%左右；（5）右旋糖醉注射液常出現(xiàn)乳光，為此其活性炭用量可提高到l%以上。小劑量注射劑活性炭的用量和大輸液大致相同，但須視主藥性質(zhì)及含量而定。像生物堿及主藥含量低的注射液，活性炭以不用或少用為宜，若必須使用時(shí)，可考慮按5-10%加人，或?qū)⑵渌o料和溶劑混合加活性炭處理過濾后再加人主藥[3]。中草藥注射劑（提取有效成分單體者例外）使用活性炭時(shí)要考慮對有效成分含量的影響，以少用為宜，因活性炭在吸附色素、熱原和其它雜質(zhì)的同時(shí)也吸附有效成分，特別像生物堿、黃酮、揮發(fā)油等。在腫節(jié)風(fēng)注射液中19%的活性炭可吸附。5．59%的黃酮。在使用活性炭的方法上，一次加人的效果不理想時(shí)，可考慮分次加人，即將活性炭的一半量加人濃配液，一半加人稀釋液。如右旋樁醉注射液濃配時(shí)加1．5%，稀釋后再加0．05%，效果較為滿意?；钚蕴考尤胨幰阂酥蠓袔追昼姡俜胖?0、30分鐘，冷至50℃左右再過濾，效果較好?；钚蕴康奈阶饔煤托Ч怯幸欢ㄏ薅鹊模荒軉渭円蕾嚮钚蕴康奈阶饔?，重要的是要選擇合格的原料、輔料，防止生產(chǎn)過程中的污染。如葡萄鑄若含有糊精，雖多次用活性炭處理，溶液仍顯渾濁。谷氨酸鈉注射液色澤過深時(shí)，因PH較高，提高活性炭的用量或增加吸附次數(shù)也無多大效果[4]。若活性炭的質(zhì)量不好，所含雜質(zhì)較多，也能污染藥液，影響成品質(zhì)量。

3 注射劑配制工藝中的活性炭操作

3.1 傳統(tǒng)濃縮工作段活性炭操作

中國的許多制藥公司都使用“濃縮+稀釋”工藝來制備注射劑。在濃縮混合部分中，通常使用活性炭對原料進(jìn)行脫色和除去，并且在用活性炭過濾器脫碳后，制備，稀釋，固定濃縮液，并制成濃縮液。這是標(biāo)準(zhǔn)的。

將預(yù)處理的活性炭置于分批罐中并與溶液混合以形成懸浮液。通過在罐上用攪拌器攪拌將活性炭和液體完全混合并吸附。此后，懸浮液通過循環(huán)泵在罐中自循環(huán)（此時(shí)，閥V2打開，閥V1關(guān)閉）。在自循環(huán)過程中，安裝在管道上的活性炭過濾器阻塞活性炭，使得懸浮液逐漸澄清和澄清。當(dāng)達(dá)到工藝規(guī)范中規(guī)定的時(shí)間并且產(chǎn)品已從觀察鏡中清除時(shí)，閥門V2關(guān)閉并且閥門V1打開以允許液體通過后過濾器并進(jìn)入下游部分。這種類型的操作具有需要改進(jìn)的細(xì)節(jié)[5]。

（1）為了使用活性炭，需要稱重，預(yù)處理和進(jìn)料，并且有許多手動(dòng)操作。

（2）進(jìn)料溶液與活性炭之間的接觸時(shí)間長，活性炭吸附部分產(chǎn)物，同時(shí)吸附雜質(zhì)。

（3）通過在活性炭過濾元件的表面上沉積活性炭顆粒并通過橋形成濾餅來實(shí)現(xiàn)過濾效果。因此，活性炭過濾器的孔徑不一定小于活性炭的粒徑。這意味著在形成濾餅結(jié)構(gòu)之前，部分活性炭滲透活性炭過濾器下游的過濾器元件。下游部分最初沒有引入活性炭。擴(kuò)散活性炭是下游污染源，給下游系統(tǒng)的清潔，驗(yàn)證和產(chǎn)品安全帶來了一系列挑戰(zhàn)。

（4）需要后置過濾器以防止零星的活性炭滲透并擴(kuò)散到下一部分。

（5）活性炭懸浮會(huì)導(dǎo)致活性炭沉淀，在清洗和驗(yàn)證過程中有許多檢查點(diǎn)。

（6）游離活性炭難以洗滌，消耗大量的水。

（7）整個(gè)過程工作時(shí)間很長。

3.2 新型活性炭過濾器

為了解決傳統(tǒng)方法中存在的問題，一些過濾器供應(yīng)商開發(fā)了一種新型的固定式活性炭過濾器。固定活性炭過濾器產(chǎn)品在出廠前具有很大的活性，并且在注射制造過程中活性炭的應(yīng)用和討論被集成并固定在過濾介質(zhì)基質(zhì)中?；钚蕴坎辉偬幱谧杂蔂顟B(tài)，因此具有明顯的優(yōu)勢[6]。

（1）不需要稱重過程和預(yù)處理過程，也不需要添加到準(zhǔn)備罐中，因此手工操作較少。

（2）無需循環(huán)脫碳，減少設(shè)備，簡化系統(tǒng)配置。

（3）由于進(jìn)料在短時(shí)間內(nèi)通過過濾器，產(chǎn)品的吸附性降低，產(chǎn)品的產(chǎn)率提高。

（4）由于活性炭固定在過濾介質(zhì)基質(zhì)中，因此降低了活性炭擴(kuò)散和污染的風(fēng)險(xiǎn)。

（5）無活性炭，易清洗，節(jié)約水資源。

（6）無沉淀的活性炭使系統(tǒng)的清潔確認(rèn)檢查變得容易。

（7）顯著節(jié)省工作時(shí)間。

此外，作者發(fā)現(xiàn)，在相同的操作條件下，使用固定式活性炭過濾器后產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量與某些項(xiàng)目中的常規(guī)方法相比具有不同程度的降低這是。根據(jù)分析，與將活性炭注入罐中相比，當(dāng)進(jìn)料通過固定活性炭過濾器時(shí)，雜質(zhì)更可能與活性炭接觸并更可能被吸附，同時(shí)與供應(yīng)商合作處理需要完成。測試并選擇合適類型的活性炭來控制和減少產(chǎn)品吸附。但是，在使用此類過濾器時(shí)，請注意制藥公司和設(shè)備供應(yīng)商應(yīng)充分考慮支持制造流程和支持驗(yàn)證方法，以便在可接受的限度內(nèi)管理產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語

注射用活性炭是制備注射劑的常用輔料，但主要活性炭具有很強(qiáng)的吸附作用，不僅吸附熱原，還可以吸附雜質(zhì)和色素主體物質(zhì)等。然而，由于活性炭的吸附不是選擇性的，往往沒法有效的吸走無用物質(zhì)。因此在藥品配置使用時(shí)應(yīng)特別注意注射劑的制備以避免由于過量添加活性炭而降低主劑含量。